(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111057427.1 (22)申请日 2021.09.09 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113730614 A (43)申请公布日 2021.12.0 3 (73)专利权人 南京市第一医院 地址 210006 江苏省南京市长乐路68号 (72)发明人 施秀敏　王峰　朱然　李庆　杨凯　 王广林　吴正参　张川　梁茂林　 (74)专利代理 机构 北京睿智保诚专利代理事务 所(普通合伙) 11732 代理人 周新楣 (51)Int.Cl. A61K 51/08(2006.01) A61K 51/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01)B82Y 40/00(2011.01) A61K 103/30(2006.01) (56)对比文件 CN 107224591 A,2017.10.0 3 CN 112043838 A,2020.12.08 CN 112451686 A,2021.0 3.09 CN 106362171 A,2017.02.01 CN 112079900 A,2020.12.15 Li Kuo等.Exploring the Ap plication of Bifuncti onal Metal C helators i n Treati ng Triple-Neg ative Breast Cancer. 《FRONTIERS IN BIOENGI NEERING AND BIOTE CHNOLOGY》 .2021,第9卷 徐磊等.基于不同能量窗和准 直器的基 于不 同能量窗和准 直器的17 7Lu-Dotatate S PECT/CT 定量采集条件. 《中国医学影 像技术》 .2019,第3 5 卷(第5期), 审查员 辛铁钢 (54)发明名称 一种镥标记的纳米载体及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及放射性核素技术领域， 尤其涉及 一种镥标记的纳米载体及其制备方法。 镥标记的 纳米载体的制备方法包括： 将葡萄糖依赖性促胰 岛素多肽、 Mal ‑PEG12‑DSPE和三(2 ‑羧乙基)膦混 合反应， 将产物溶于四氢呋喃得A溶液； 将DOTA ‑ NHS的二甲基亚砜溶液和NH2‑PEG45‑DSPE的二 甲 基亚砜溶液混合得B溶液； 将PCPD TBT溶于四氢呋 喃得C溶液； 将A溶液、 B溶液、 C溶液混合， 在水中 进行超声自组装得到DOTA ‑SPN‑GIP； 将得到的 DOTA‑SPN‑GIP溶液、177LuCl3/HCl溶液、 醋酸钠溶 液混合反应， 然后加入PBS或者生理盐水后超滤 即可。 该方法简单易行， 在体内外均具有良好的 稳定性。 权利要求书2页 说明书9页 附图4页 CN 113730614 B 2022.02.22 CN 113730614 B 1.一种镥标记的纳米载体的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： (1)将葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、 Mal ‑PEG12‑DSPE和三(2 ‑羧乙基)膦混合后进行反 应， 将反应产物纯化、 冻干后溶于四氢呋喃 中， 得到A溶 液； (2)将DOTA ‑NHS的二甲基亚砜溶液和NH2‑PEG45‑DSPE的二甲基亚砜溶液混合得到B溶 液； (3)将PCP DTBT溶于四氢呋喃， 得到 C溶液； (4)将A溶液、 B溶液、 C溶液混合， 在水中进行超声自组装， 通氮气， 过柱， 超滤后， 得到 DOTA‑SPN‑GIP， 加水 得到DOTA ‑SPN‑GIP溶液； (5)将步骤(4)得到的DOTA ‑SPN‑GIP溶液、177LuCl3/HCl溶液、 醋酸钠溶液混合后反应， 将 反应产物加入PBS或者 生理盐水后超滤即可 得到镥标记的纳米载体。 2.根据权利要求1所述的一种镥标记的纳米载体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (1)中， 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、 Mal ‑PEG12‑DSPE和三(2 ‑羧乙基)膦的质量比为8～12 ∶ 1 ～3∶ 13～15； 在反应前， 将葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、 Mal ‑PEG12‑DSPE和三(2 ‑羧乙基)膦分别调节 pH＝7.2～7.6后再混合进行反应； 所述反应为在室温震荡10～14h； 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、 Mal ‑PEG12‑DSPE和三(2 ‑羧乙基)膦的总质量与四氢呋喃 的体积比为1.6～3.6g∶ 13 0～170L。 3.根据权利要求1所述的一种镥标记的纳米载体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (2)中DOTA ‑NHS在二甲基亚砜中与NH2‑PEG45‑DSPE在二甲基亚砜中的浓度均为8～12g/L； 所述混合 为在室温震荡1.5～ 2.5h； DOTA‑NHS的二甲基亚砜溶液和NH2‑PEG45‑DSPE的二甲基亚砜溶液的体积比为3～5∶24 ～28。 4.根据权利要求1所述的一种镥标记的纳米载体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (3)中PCP DTBT与四氢呋喃的质量体积比为1～ 2g∶ 1～2L。 5.根据权利要求1所述的一种镥标记的纳米载体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (4)中加水量为A溶液、 B溶液、 C溶液总体积的3～5倍； 超声频率≥20KHz； 自组装时间为12～ 18min。 6.根据权利要求1或5所述的一种镥标记的纳米载体的制备方法， 其特征在于， 所述步 骤(4)中， A溶液、 B溶液、 C 溶液体积比为130～170∶25～35∶40～ 60； 通氮气后， 通过PD10凝胶 柱， 接特定区段的中间产物， 然后进行超滤； 当所述葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的使用量为1mg时， 所述中间产物为PD10凝胶柱流 出的第4～5mL； 当所述葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的使用量为2Nmg， 所述 中间产物为PD10凝胶柱流出 的第(3N+1)～(3+2)NmL； DOTA‑SPN‑GIP与水的体积比为3～7∶ 10 。 7.根据权利要求1所述的一种镥标记的纳米载体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (5)中， 所述177LuCl3/HCl溶液的放射量为148～185 MBq； 177LuCl3/HCl溶液、 D OTA‑SPN‑GIP溶液与醋酸钠溶液的体积比为3～5∶4～6∶0.5～ 1.5；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113730614 B 2所述醋酸钠溶 液的浓度为0.15～0.3 5M； 所述反应为在室温震荡25～3 5min。 8.根据权利要求1或7所述的一种镥标记的纳米载体的制备方法， 其特征在于， 所述步 骤(5)中， 反应产物与加入的PBS或者 生理盐水的体积比为1∶ 3～5 。 9.根据权利要求1所述的一种镥标记的纳米载体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (1)中所述纯化 为超滤， 参数设置为 4000～6000转/min， 25～35min， 超滤5～8次； 所述步骤(4)和(5)中超滤参数设置均为3 000～4000转/min， 4～6mi n， 超滤1～3次。 10.权利要求1～ 9任一项制备的镥标记的纳米载体。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113730614 B 3