(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111056235.9 (22)申请日 2021.09.09 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113730613 A (43)申请公布日 2021.12.0 3 (73)专利权人 苏州大学 地址 215123 江苏省苏州市工业园区仁爱 路199号 (72)发明人 朱然　施秀敏　李庆　王峰　杨凯　 王广林　张川　梁茂林　 (74)专利代理 机构 北京睿智保诚专利代理事务 所(普通合伙) 11732 代理人 周新楣 (51)Int.Cl. A61K 51/08(2006.01) A61K 51/06(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 103/30(2006.01) (56)对比文件 CN 112451686 A,2021.0 3.09 CN 111906328 A,2020.1 1.10 EP 24210 06 A1,2012.02.2 2CN 112079900 A,2020.12.15 Jolanta Kun ikowska， et al. “Tandem peptide receptor radi onuclide therapy using 90Y/177Lu-DOTATATE for neuroendocri ne tumors ef ficacy and side- effects - po lish multicenter experience ”. 《European Journal of Nuclear Medici ne and Molecular Ima ging》 .2020,第47 卷 Johanna Dalmo， et al. “Priming increases the anti-tumor ef fect and therapeutic w indow of 177Lu-octreotate i n nude mice beari ng human s mall intestine neuroendocri ne tumor G OT1”. 《EJNMMI Research》 .2017,第7 卷(第6期), H´ector Mendoza-Nava, et al. “Fluorescent, Plas monic, and Radiotherapeutic Properties of the 17 7Lu– Dendrimer-AuNP –Folate–Bombesin Nanoprobe Located I nside Cancer Cel ls”. 《Molecular Imaging》 .2017,第16卷 黄丽琼等.“188Re 标记放 射性药物在肿瘤 治疗中的研究进 展”. 《中国热 带医学》 .20 09,第9 卷(第9期), 审查员 吴冲 (54)发明名称 一种镥标记的纳米载体在制备治疗神经内 分泌肿瘤药物中的应用 (57)摘要 本发明涉及抗肿瘤药物制备技术领域， 尤其 涉及一种镥标记的纳米载体在制备治疗神经内 分泌肿瘤药物中的应用， 并提供了所述镥标记的 纳米载体的制备方法。 本发明的实验验证了 177Lu‑SPN‑GIP既能实现光热疗法的对神经内分 泌肿瘤的快速消融作用， 又保留核素对肿瘤细胞 的DNA双链损伤作用， 同时还兼具核素的体内示 踪功能。 权利要求书2页 说明书11页 附图8页 CN 113730613 B 2022.03.29 CN 113730613 B 1.一种镥标记的纳米载体177Lu‑SPN‑GIP在制备治疗胰腺癌细胞药物中的应用， 其特征 在于， 所述镥标记的纳米载体的制备 方法包括以下步骤： （1） 将葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、 Mal ‑PEG12‑DSPE和三(2 ‑羧乙基)膦混合后进行反 应， 将反应产物纯化、 冻干后溶于四氢呋喃 中， 得到A溶 液； （2） 将DOTA ‑NHS的二甲基亚砜溶液和NH2‑PEG45‑DSPE的二甲基亚砜溶液混合得到B溶 液； （3） 将PCP DTBT溶于四氢呋喃， 得到 C溶液； （4） 将A溶液、 B溶液、 C溶液混合， 在水中进行超声自组装， 通氮气， 过柱， 超滤后， 得到 DOTA‑SPN‑GIP， 加水 得到DOTA ‑SPN‑GIP溶液； （5） 将步骤 （4） 得到的DOTA ‑SPN‑GIP溶液、177LuCl3/HCl溶液、 醋酸钠溶液混合后反应， 将 反应产物加入PBS或者 生理盐水后超滤即可 得到镥标记的纳米载体。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特 征在于，177Lu‑SPN‑GIP和光热治疗药物联合使用。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述步骤 （1） 中， 葡萄糖依赖性促胰岛素多 肽、 Mal‑PEG12‑DSPE和三(2 ‑羧乙基)膦的质量比为8~12 ∶ 1~3∶ 13~15； 在反应前， 将葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、 Mal ‑PEG12‑DSPE和三(2 ‑羧乙基)膦分别调节 pH＝7.2~7.6后再混合进行反应； 所述反应为在室温震荡10~14h； 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、 Mal ‑PEG12‑DSPE和三(2 ‑羧乙基)膦的总质量与四氢呋喃 的体积比为1.6~3.6g∶ 130~170L。 4.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述步骤 （2） 中DOTA ‑NHS在二甲基亚砜中 与NH2‑PEG45‑DSPE在二甲基亚砜中的浓度均为8~12g/L； 所述混合 为在室温震荡1.5~2.5h； DOTA‑NHS的二甲基亚砜溶液和 NH2‑PEG45‑DSPE的二甲基亚砜溶液 的体积比为3~5∶24~ 28。 5.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述步骤 （3） 中PCPDTBT与四氢呋喃的质量 体积比为1~2g∶ 1~2L。 6.根据权利 要求1所述的应用， 其特征在于， 所述步骤 （4） 中加水量为A溶液、 B 溶液、 C溶 液总体积的3~5倍； 超声频率≥20KH z； 自组装时间为12~18min。 7.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述步骤 （4） 中， A溶液、 B溶液、 C溶液体积 比为130~170∶25~35∶40~60； 通氮气后， 通过PD10凝胶柱， 接特定区段的中间产物， 然后进行 超滤； DOTA‑SPN‑GIP与水的体积比为3～7∶ 10 。 8.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述步骤 （5） 中， 所述177LuCl3/HCl溶液的放 射量为148 ~185 MBq； 177LuCl3/HCl溶液、 DOTA ‑SPN‑GIP溶液与醋酸钠溶液的体积比为3~5∶ 4~6∶0.5~1.5； 所述 醋酸钠溶 液的浓度为0.15~0.35M； 所述反应为在室温震荡25~35min。 9.根据权利 要求1或8所述的应用， 其特征在于， 所述步骤 （5） 中， 反应产物与加入的PBS 或者生理盐水的体积比为1∶ 3~5；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113730613 B 2所述步骤 （1） 中所述纯化 为超滤， 参数设置为 4000~6000转/min， 25~35min， 超滤5~8次； 所述步骤 （4） 和 （5） 中超滤参数设置均为3 000~4000转/min， 4~6min， 超滤1~3次。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113730613 B 3