(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111218525.9 (22)申请日 2021.10.20 (71)申请人 湖南润星制药有限公司 地址 410329 湖南省长 沙市浏阳 经济技术 开发区康万路908号 (72)发明人 袁小明　张瑜　黄艳　陈健　赵波　 (74)专利代理 机构 广东卓林知识产权代理事务 所(普通合伙) 44625 代理人 岳帅 (51)Int.Cl. C07D 403/04(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/506(2006.01) (54)发明名称 一种阿美替尼关键中间体的合成方法和应 用 (57)摘要 本发明涉及一种阿美替尼关键中间体的合 成方法， 包括如下步骤： 以2,4 ‑二氯嘧啶和吲哚 为原料， 经过碳碳键形成反应及碳氮键偶联反应 得到式(Ⅴ)所示的阿美替尼关键中间体3 ‑(2‑氯 嘧啶‑4‑基)‑1‑环丙基‑1‑H‑吲哚。 本发明的阿美 替尼关键中间体的合成方法， 实验 条件简单易控 制， 非常适合工业化生产放大， 节约时间成本， 物 料成本并且收率高， 大大减少了三废的排放， 具 有显著的工业 价值。 权利要求书2页 说明书11页 附图2页 CN 114057695 A 2022.02.18 CN 114057695 A 1.一种阿美替尼关键中间体的合成方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 以2,4 ‑二氯嘧啶 和吲哚为原料， 经过碳碳键形成反应及碳氮键偶联反应得到式( Ⅴ)所示的阿美替尼关键中 间体3‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)‑1‑环丙基‑1‑H‑吲哚。 2.根据权利要求1所述的阿美替尼关键中间体的合成方法， 其特征在于， 包括如下步 骤： S101： 如公式(1)所示， 将吲哚溶解， 在保护气体氛围下， 调节其温度为 ‑20℃～0℃， 然 后加入格式试剂并搅拌， 再加入2,4 ‑二氯嘧啶并进行反应， 分液后收集有机相并将其进行 重结晶， 干燥后得到化 合物(Ⅲ)； S102： 如公式(2)所示， 将所述化合物( Ⅲ)溶解， 然后与催化剂、 联吡啶、 碳酸钠及环丙 基化试剂混合后反应， 过滤并分别收集滤饼和滤液， 用乙腈淋洗滤饼， 将滤液浓缩并干燥后 用乙酸乙酯溶解， 再加入正己烷析晶后过滤， 加入乙腈重结晶， 得到式( Ⅴ)所示的阿美替尼 关键中间体3 ‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)‑1‑环丙基‑1‑H‑吲哚， 3.根据权利要求2所述阿美替尼关键 中间体的合成方法， 其特征在于， 在所述步骤S101 中， 加入2,4 ‑二氯嘧啶后升温至20℃～75℃并进行反应3h～10h； 优选为升温至60℃～75 ℃。 4.根据权利要求2或3所述阿美替尼关键中间体的合成方法， 其特征在于， 在所步骤 S102中， 将所述化合物( Ⅲ)溶解， 然后与催化剂、 联吡啶、 碳酸钠及环丙基化试剂混合后 反 应时， 先升温至 30℃～70℃进行反应， 反应结束后降温至20℃～3 0℃。 5.根据权利要求2 ‑4任一项所述阿美替尼关键中间体的合成方法， 其特征在于， 在所述 步骤S101中， 吲哚的用量相对于2,4 ‑二氯嘧啶用量 为1.5eq～ 2.5eq； 和/或， 在所述步骤S102中， 所述环丙基化试剂至少选自环丙基硼酸或环丙基硼酯中的一种； 和/或， 所述环丙基化试剂用量 为1.2eq～ 2.5eq(化 合物I)； 和/或， 吲哚、 格式试剂和2,4 ‑二氯嘧啶的摩尔比为(1.5～2.5)： (1.5～2.5)： 1， 优选为2.5： 2.5： 1.0； 和/或， 加入乙腈进行重结晶时， 乙腈的质量 为2,4‑二氯嘧啶质量的2倍～4 倍。 6.根据权利要求2 ‑5任一项所述阿美替尼关键中间体的合成方法， 其特征在于， 在所述 步骤S101中， 溶解吲哚所用溶剂为甲基四氢呋喃和/或四氢呋喃， 优选地， 每克吲哚使用 15mL/g～ 20mL/g所述甲基四氢呋喃和/或四氢呋喃； 和/或， 所述保护气体选自氮气或氩气中的一种； 和/或，权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114057695 A 2在所述步骤S102中， 溶解所述化合物( Ⅲ)所用溶剂为甲基四氢呋喃和/或四氢呋喃， 优 选地， 每克 所述化合物(Ⅲ)使用10mL/g～ 20mL/g所述甲基四氢呋喃和/或四氢呋喃。 7.根据权利要求2 ‑6任一项所述阿美替尼关键中间体的合成方法， 其特征在于， 在所述 步骤S101中， 所述格式试剂至少选自甲基格式试剂、 乙基格式试剂和异丙基格式试剂中的 一种； 和/或， 在所述步骤S102中， 所述催化剂至少选自醋酸铜、 氯化铜、 碘 化铜中的一种； 和/或， 所述催化剂的摩尔用量相对于化合物( Ⅲ)的摩尔用量为1.0eq～1.2eq； 优选为1.0eq； 和/或， 所述联吡啶的摩尔用量相对于化 合物(Ⅲ)的摩尔用量 为0.9eq～1.1eq； 和/或， 所述碳酸钠的摩尔用量相对于化 合物(Ⅲ)的摩尔用量 为1.9eq～ 2.1eq。 8.根据权利要求2 ‑7任一项所述阿美替尼关键中间体的合成方法， 其特征在于， 在所述 步骤S101 中， 加入2,4 ‑二氯嘧啶进行反应后还包括如下步骤： 用饱和氯化铵进行淬灭反应； 优选地， 淬灭温度为0℃～5℃。 9.根据权利要求2或4所述阿美替尼关键中间体的合成方法， 其特征在于， 将所述化合 物(Ⅲ)溶解， 然后与催化剂、 联吡啶、 碳酸钠及环丙基化试剂混合后反应时， 持续通入空气， 优选地， 空气通入速率 为1L/min～10L/mi n。 10.权利要求1 ‑9任一项所述的阿美替尼关键中间体的合成方法在合成阿美替尼及其 相关药物中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114057695 A 3