(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210888038.1 (22)申请日 2021.09.18 (62)分案原申请数据 202111109771.0 2021.09.18 (71)申请人 中国药科大学 地址 210009 江苏省南京市童家巷24 号 (72)发明人 顾月清　连晨　韩智豪　许昊然　 耿轩　 (74)专利代理 机构 南京天华专利代理有限责任 公司 32218 专利代理师 傅婷婷　徐冬涛 (51)Int.Cl. C07K 7/08(2006.01) A61K 49/00(2006.01) A61K 51/08(2006.01)A61K 47/62(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种靶向FGFR4的亲和肽 及其应用 (57)摘要 本发明公开了一种靶向FGFR4的亲和肽及其 应用。 肿瘤靶向肽， 包括YQGF ‑1： Ac‑IIe‑Asp‑ Pro‑Asp‑Gly‑Tyr‑Asn‑His‑NH2等6条多肽。 本发 明开发了一系列新的模拟FGF19(成纤维细胞生 长因子19)的高亲和力的多肽， 可用于靶向成纤 维细胞生长因子受体4(FGFR4)。 利用FGFR4受体 在肿瘤中高表达， 基于YQGF ‑X(X＝1‑6)多肽与 FGFR4受体特异性结合的原理， 可用于 FGFR4高表 达肿瘤的早期 诊断。 YQGF‑X(X＝1‑6)系列多肽可 以和肿瘤细胞特异性结合， 经 活体光学成像和结 果证实对多种肿瘤具有优异的显像效果， 包括肝 癌、 乳腺癌、 宫颈癌及结直肠癌等。 权利要求书1页 说明书6页 附图4页 CN 115477690 A 2022.12.16 CN 115477690 A 1.肿瘤靶向肽， 其特 征在于选自以下任一条多肽： YQGF‑3： Ac‑Phe‑Glu‑Glu‑Glu‑Ile‑Arg‑Pro‑Asp‑Gly‑Tyr‑Asn‑Val‑Tyr‑Arg‑Ser‑ Glu‑NH2。 2.权利要求1所述的肿瘤靶向肽 在制备肿瘤诊断、 治疗或示踪的试剂中的应用。 3.根据权利要求2所述的应用， 其特征在于权利要求1所述的任一项肿瘤靶向肽在制备 肿瘤的荧 光成像或制备放 射性核素显像试剂中的应用。 4.一种靶向肿瘤的探针， 其特 征在于具 备以下通式： M‑L‑YQGF‑X， 或M‑YQGF‑X， 其中， M表示 光标记或放 射性核素标记； L为连接基团； YQGF‑X为权利要求1所述的任意 一条多肽。 5.根据权利要求4所述的探针， 其特征在于所述的光标记选自含有机发色团化合物、 有 机荧光团、 光吸收化合物、 光反射化合物、 光散射化合物和生物发光分子； 所述的有机荧光 团优选近红外荧 光染料， 进一 步优选近红外荧 光染料MPA、 IRDye80 0、 Cy7.5、 Cy5.5 。 6.根据权利要求4所述的探针， 其特征在于所述的放射性核素选自99mTc、68Ga，64Cu， 67Ga，90Y，111In或177Lu、125I。 7.根据权利要求4所述的探针， 其特征在于所述的L选自叠氮戊酸、 丙炔酸、 聚乙二醇、 1,4,7‑三氮杂环壬烷 ‑1,4,7‑三乙酸、 7 ‑[(4‑羟基丙基)亚甲基] ‑1,4,7‑三氮杂化壬烷 ‑1, 4‑二乙酸、 1,4,7,10 ‑四氮杂环四氮杂环十二烷 ‑1,4,7,10 ‑四乙酸、 巯基乙酰三甘氨酸、 MAG2、 二乙基三胺五乙酸、 1,4 ‑丁二酸、 5 ‑氨基戊酸、 聚乙烯亚胺、 6 ‑肼基吡啶 ‑3‑甲酸、 溴甲 酸苯甲基、 N ‑(2‑氨基乙酸)马来 酰亚胺或它 们的组合。 8.根据权利要求4所述的探针， 其特征在于所述的L选自6 ‑氨基己酸、 PEG  4、 PEG 6、 HYNIC‑PEG4或HYNIC中的任意 一种或多种。 9.权利要求4～8中任一项所述的靶向肿瘤的探针在制备肿瘤诊断显像剂中的应用； 优 选在制备肿瘤边界的精准定位和 术中影像导航显像试剂或制备放射性核素显像试剂中的 应用。 10.权利要求1所述的肿瘤靶向肽 在制备肿瘤靶向药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115477690 A 2一种靶向FGFR4的亲和肽及其应用 [0001]分案说明 [0002]本申请是以下中国发明专利申请的分案申请： [0003]母案申请号： 2021 111097710 [0004]母案申请日： 2021 ‑09‑18 [0005]母案发明名称： 一种靶向FGFR4的亲和肽 及其应用 技术领域 [0006]本发明属于生物医学工程领域， 具体涉及一种靶向FGFR4的亲和肽 及其应用。 背景技术 [0007]恶性肿瘤严重威胁人类健康。 肿瘤的早期诊断与治疗是提高其治愈率及改善患者 生存质量的关键。 对于肿 瘤， 目前的常规影像诊断技术主要为B超、 CT和MRI， 这些影像诊断 技术是通过显示组织的功 能变化来达到诊断的结果， 有较好的应用价值， 但随着临床上对 肿瘤诊断要求的不断提高， 这些传统的检测手段在鉴别诊断、 全身分期和早期疗效评价上 逐渐无法满足检测需求。 而在众多检测方法中， 分子探针作为分析传感和光学成像的强大 工具， 可以直接在分子水平上对生物分析物进行可视化分析， 并为复杂的生物结构和过程 提供有用的信息。 分子探针的基本成像原理是将制备好的荧光探针引入活体组织中， 使标 记的分子探针与靶分子相互作用， 再利用合适的成像系统检测出分子探针发出 的信息。 因 此， 筛选和优化靶向肿瘤的多肽可以为肿瘤的诊断、 分期以及手术指导开发新的分子显像 药物， 可以发现更微小病灶， 达 到早期诊断的目的。 [0008]FGFR(成纤维细胞生长因子受体)酪氨酸激酶家族包括FGFR1、 FGFR2、 FGFR3和 FGFR4， 其由胞外变异区、 结合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的保守区、 FGF结合区、 单次跨膜区及 胞内酪氨酸激酶区组成。 大部分FGFs在共同受体Klotho的帮助下与FGFRs和肝素形成复合 物， 导致构象改变的FGFR胞内激酶区自磷酸化而活化STAT3信号通路。 自磷酸化的FGFR也可 以磷酸化其适配体蛋白FRS2α， 活化Grb2/Sos1复合物而启动下游MAPK和PI3K/AKT信号通过 主要跟细胞的运动性和存活相关。 在FGFRs中， FGFR4在正常人体各 组织器官中的表达有限， 但在阳性肿瘤中表达水平较高。 因此 FGFR4受体可以成为肿瘤特异性成像的靶点。 [0009]FGF(成纤维细胞生长因子)信号分子不仅对正常细胞的生长、 生存、 分化和血管化 至关重要,对肿瘤的发生 发展也起着 重要的作用。 迄今发现的20多种FGF成员中有10个能与 FGFR4结合， 其中仅有FGF19与FGFR4特异性结合。 FGF19是一个内分泌型生长因子， 其与特异 性受体FGFR4结合需要借助Klotho家族蛋 白中的β Klotho形成复合体激活下游的多种信 号 通路， 如持续激活PI3K/AKT， PLCγ/DAG/PKC， RAS/RAF/MAPK和GSK/β ‑catenin， 介导癌症细 胞增殖、 抗凋亡、 血管生成、 耐药及上皮 ‑间充质转换(EMT)而转移。 因此， FGF19 ‑FGFR4信号 通路被认为是与多种肿瘤 密切相关， 是一个理想的特异性肿瘤成像的靶点。说　明　书 1/6 页 3 CN 115477690 A 3