(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111043085.8 (22)申请日 2021.09.07 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113735828 A (43)申请公布日 2021.12.0 3 (73)专利权人 南方医科 大学 地址 510515 广东省广州市白云区沙 太南 路1023号 (72)发明人 伍小云　李钦兰　郭倩　万山河　 李中皇　张嘉杰　 (74)专利代理 机构 广州嘉权专利商标事务所有 限公司 4 4205 专利代理师 俞梁清 (51)Int.Cl. C07D 401/14(2006.01)A61K 31/506(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) 审查员 张旋 (54)发明名称 一种靶向降解EGFR的化合物及其制备方法 和应用 (57)摘要 本发明属于药物领域， 特别涉及一种靶向降 解EGFR的化合物及其制备方法和应用。 该靶向降 解EGFR的化合物为通式I所示的化合物或其药学 上可接受的盐： 该化合物对高表达EGFRL858R/T790M的H1975细胞株 和高表达19外显子缺失型的PC ‑9细胞株有较强 的抑制活性， 对高表达野生型EGF R的A549细胞株 活性较弱， 表现出较好的选择性， 能有效抑制肺 癌细胞的生长， 可应用于制备治疗、 预防、 延缓、 辅助治疗或处理与EGFR活性过关相关的疾病的药物以及治 疗肿瘤疾病的药物。 权利要求书1页 说明书34页 CN 113735828 B 2022.10.28 CN 113735828 B 1.以下所示的任意 一种化合物或其药 学上可接受的盐： 2.一种药物， 其特征在于， 包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 以及 辅料。 3.根据权利要求2所述的药物， 其特征在于， 所述药学上可接受的辅料选自填充剂、 润 滑剂、 崩解剂、 粘合剂或助流剂中的至少一种。 4.根据权利要求2所述的药物， 其特征在于， 所述药物的剂型选自片剂、 胶囊剂、 颗粒 剂、 注射剂、 粉针剂、 滴眼剂、 抹剂、 栓剂、 软膏剂、 气雾剂、 散剂、 滴丸剂、 乳剂、 膜剂、 透皮吸 收贴剂、 控释制剂和纳米制剂中的至少一种。 5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肿瘤疾病的药物 中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113735828 B 2一种靶向降解EGFR的化合物及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于药物领域， 特别涉及一种靶向降解EGFR的化合物及其制备方法和应用。 背景技术 [0002]表皮生长因子受体(Epidermal  growth factor receptor， 简称 EGFR)属于受体酪 氨酸激酶家族(Erb B)的一员， 属于酪氨 酸激酶型受体， 主要位于细胞质膜中， 介导细胞的增 殖、 存活和迁移， 当其 发生突变时可能参与非小细胞肺癌的发生 发展。 随着分子生物学的发 展， 研究者发现EGFR在20～80％的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中高表达， 是晚期NSCLC治疗 靶点中最常见的驱动基因， 其已成为开 发治疗非小细胞肺癌的抗癌药物的一个有吸引力的 靶点。 [0003]以吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)为代表的第一代EGFR抑制剂对 于携带有EGFR敏感突变的NSCLC具有良好的疗效。 但是耐药问题很快出现， 其中， 50％的耐 药机制是三磷酸腺苷(Adenosine  triphosphate， ATP)结合位点的T79 0M突变(79 0位点上的 苏氨酸为蛋氨酸所取代， EGF RT790M)， 又称为门控突变(gatekeeper  mutation)， 改变了ATP 的亲和性， 导致EGFR抑制剂不能有效阻断信号通路从而产生耐药。 为了克服T790M耐药， 开 发了第二代和第三代EGFR抑制剂， 如阿法替尼(Afatinib)和奥斯替尼(Osimertinib)。 这两 种抑制剂均为不可逆抑制剂， 抑制剂 “尾部”的基团与Cys797的巯基发生Michael加成反应 形成共价键， 阻止ATP与E GFR的结合， 从而达到治疗癌症的目的。 然而， 临床 研究中很快发现 ATP结合区域的Cys797突变为丝氨酸Ser(C797S)， 阻止抑制剂与激酶形成共价键， 导致 耐药 的发生， 此突变为主要耐药机制。 不幸的是， 目前临床上还没有可以克服C797S耐药的有效 药物。 [0004]靶向蛋白降解嵌合体(Proteolysis  targeting  chimeras， PROTACs)是一种基于 细胞自身的泛素蛋白酶体系统(UPS)发展而来的新型靶向降解目标蛋白质的化合物， 其利 用一种双功能嵌合体小分子同时结合靶蛋白和细胞内的E3连接酶， 使靶蛋白被泛素化标 记， 从而进入蛋白酶体途径被降解。 PROTAC s由三部分组成： 结合靶蛋白的配体、 结合E3泛 素 连接酶的配体以及两者之间的连接链。 Crews等人分别以Gefitinib、 Afatinib、 Lapatinib 为弹头开发出PROTAC嵌入体分子， 合成的PROTAC可以穿透细胞膜并以低浓度诱导EGFR 降 解。 因此， PROTACs作为一种潜在的治疗手段， 通过靶向特定的蛋白进行降解被广泛应用到 药物设计过程中。 与传统的小分子抑制剂相比， 靶向EGFR小分子PROTAC降解剂具有明显优 势： 1)具有催化降解功能： PROTAC对靶蛋白的降解是一种催化过程， 可以循环重复利用， 这 种性质使其只需在较低的药物剂量下就可以产生很好的药理活性； 2)可克服耐药： EGFR的 小分子抑制剂产生耐药性的主要原因是发生了点突变， 使得抑制剂失去了对靶蛋白的抑制 作用， 而PROTAC技 术可以将靶蛋白降解， 在一定程度上能够克服由于点 突变产生的耐药性。 [0005]因此， 提供一种具有优异的EGFR降解作用且良好的抗肿瘤活性的化合物或药物是 十分有必要的。说　明　书 1/34 页 3 CN 113735828 B 3