(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111279597.4 (22)申请日 2021.10.28 (71)申请人 杭州师范大学 地址 311121 浙江省杭州市余杭区余杭塘 路2318号 (72)发明人 于双江　闫安　魏舒　孙鸿程　 刘俊秋　 (74)专利代理 机构 杭州君度专利代理事务所 (特殊普通 合伙) 33240 代理人 朱亚冠 (51)Int.Cl. A61K 9/06(2006.01) A61K 47/64(2017.01) A61K 33/243(2019.01) A61K 45/06(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种顺铂交联的蛋白水凝胶 及制备方法 (57)摘要 本发明公开一种顺铂交联的蛋白水凝胶及 制备方法。 一种顺铂交联的蛋白水凝胶， 主成分 包括以下质量含量的组分： 药物0.5％～5.0％、 血清白蛋白6.0％～50.0％、 溶媒介质47.0％～ 93.0％； 其中血清白蛋白表面的羧基与药物形 成 配位键； 所述药物为顺铂。 本发明提供的水凝胶 制剂结构简单、 易于制备， 且使用的顺铂具有双 重作用： 既是促进蛋白水凝胶形成的交联剂， 也 是发挥抑瘤疗效的抗肿瘤药物。 本发 明有效减少 了其他成分的引入， 降低了机体副作用的潜在风 险； 另一方面， 蛋白羧基通过配位作用对顺铂的 释放产生限制， 能够在很大程度上减少药物的爆 释行为， 这有助于减少顺铂的机 体组织毒性。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 113995714 A 2022.02.01 CN 113995714 A 1.一种顺铂交联的蛋白水凝胶， 其特征在于主成分包括以下质量含量的组分： 药物 0.5％～5.0％、 血清白蛋 白6.0％～50.0％、 溶媒介质47.0％～93.0％； 其中血清白蛋白表 面的羧基与药物形成配位键； 所述药物为 顺铂。 2.如权利要求1所述的一种顺铂交联的蛋白水凝胶， 其特征在于所述血清白蛋白为人 血清白蛋白、 牛 血清白蛋白、 鼠血清白蛋白中的一种； 3.如权利要求1或2所述的一种顺铂交联的蛋白水凝胶， 其特征在于所述溶媒介质为水 或不含氯离 子的溶液。 4.如权利要求1所述的一种顺铂交联的蛋白水凝胶， 其特征在于所述血清白蛋白的质 量含量为15.0～40.0％。 5.如权利要求4所述的一种顺铂交联的蛋白水凝胶， 其特征在于所述血清白蛋白的质 量含量为20.0～3 0.0％。 6.如权利要求1所述的一种顺铂交联的蛋白水凝胶， 其特征在于所述药物的质量含量 为1.5～2.0％。 7.制备如权利要求1 ‑6任一所述的一种顺铂交联蛋白水凝胶的方法， 其特征在于具体 是： 步骤(1)、 将血清白蛋白、 溶媒介质配置成一定浓度的血清白蛋白溶液， 置于25～65℃ 水浴中加热一段时间， 直至白蛋白完全溶解， 得到澄清白蛋白溶 液； 步骤(2)、 在上述澄清白蛋白溶液中加入药物， 一定温度下药物与血清白蛋白表面的羧 基在溶媒介质中发生配位反应， 生成顺铂配合物； 然后置于4～65℃恒温摇床中以10～ 230r/min的转速放置一段时间后， 即可 得到顺铂交联的蛋白水凝胶。 8.如权利要求1所述的一种顺铂交联蛋白水凝胶的制备方法， 其特征在于步骤(2)中配 位反应的反应温度为10～5 0℃。 9.如权利要求1 ‑6任一所述的一种顺铂交联蛋白水凝胶 在作为缓释载体上的应用。 10.一种联合药物， 其特征在于包括如权利要求1 ‑6任一所述的一种顺铂交联蛋白水凝 胶， 以及负载在顺铂交联蛋白水凝胶上的其 他药物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113995714 A 2一种顺铂交联的蛋白水凝胶及制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于药物制剂领域， 具体涉及一种顺铂药物作为交联剂的蛋白水凝胶及其 制备方法。 背景技术 [0002]由于实体肿瘤组织生长速度快， 从而造成相对于正常生理组织更高的细胞 间质压 力， 这使得化疗过程中肿瘤区域有效的药物浓度低； 另外， 肿瘤微环境十分复杂， 这也是影 响药物扩散的重要原因之一。 而静脉注射给药 的方法具有毒副作用大、 病灶部位有效药物 浓度低等缺点。 肿瘤局部治疗具有给药浓度集中、 全身副作用小等优势， 且能够克服生理性 给药障碍， 因而近年 来受到了广泛的研究和关注。 [0003]水凝胶是一种具有三维网络结构且含有大量水或生物体液的材料。 根据组成成分 来源的不同， 可分为天然高分子水凝胶和合成高分子水凝胶两大类。 天然高分子主要包括 多糖类(如： 壳聚糖、 透明质酸等)和蛋白类(如： 胶原、 明胶、 白蛋白等)； 合成高分子则主要 包括聚甲基丙烯酸及其衍生物、 聚酯、 聚醚和聚氨基酸材料等。 在不同类型的水凝胶中， 使 用天然来源的蛋白质作为凝胶材料的基底， 具备许多优势， 如生物相容性良好、 粘弹性可 调、 及生物体内可降解等， 而在药物递送、 生物传感、 组织工程及人造器官等方面应用前景 广阔。 白蛋白是机体血清中最主要的蛋白质， 具有易得、 易溶解、 生物相容性好等特点， 在生 物医学领域被广泛应用。 [0004]水凝胶作为药物载体， 能够在局部作为一个药物释放库， 时间上能够向病灶部位 持续提供有效的药物浓度， 空间上能够更加 直接的将药物递送到病灶部位， 该方法相对于 全身治疗而言更加 直接有效， 特别对于毒副作用较大 的药物， 是一种非常有发展潜力的给 药手段。 但对于水溶性药物来说(如顺铂、 盐酸阿霉素等)， 前期的药物爆释行为是一个不容 忽视的问题， 这会使 水凝胶载体的调控作用大大削弱， 影响治疗效果， 而且前期爆释的药物 会造成较大的局部组织毒性。 因此， 减少药物爆释行为， 实现药物释放的可控性， 对于发挥 水凝胶载体的优势是十分必要的。 [0005]顺铂药物属于常规化疗药物 之一， 具有抗癌谱广、 疗效确切等特点， 临床用于多种 实体肿瘤治疗。 但由于其较大 的毒副作用往往给病 人造成巨大的心理和 生理的伤害。 如果 能够实现该类药物的局部缓释治疗， 对于减少病 人全身治疗的副作用、 提高病人生活质量 以及改善晚期病人肿瘤压迫等均具有较好的潜在应用价 值。 发明内容 [0006]本发明的目的是针对现有技术的不足， 提供了一种以顺铂药物作为交联剂的蛋白 前药水凝胶制剂及制备 方法。 [0007]本发明提供了一种顺铂交联的蛋白水凝胶， 其主成分包括以下质量含量的组分： 药物0.5％～5.0％、 血清白蛋白6.0％～50.0％、 溶媒介质47.0％～93.0％； 其中血清白蛋 白表面的羧基与药物形成配位键；说　明　书 1/5 页 3 CN 113995714 A 3