(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111053653.2 (22)申请日 2021.09.09 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113925831 A (43)申请公布日 2022.01.14 (73)专利权人 山东大学 地址 250100 山东省威海市文化西路180号 (72)发明人 苗晓庆　向虹　葛灿锋　 (74)专利代理 机构 北京秉文同创知识产权代理 事务所(普通 合伙) 11859 专利代理师 陈少丽　张文武 (51)Int.Cl. A61K 9/10(2006.01) A61K 31/12(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 39/06(2006.01) A61K 8/35(2006.01) A61K 8/67(2006.01) A61Q 19/08(2006.01) A61Q 19/02(2006.01) A61Q 19/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) A23L 33/105(2016.01) A23L 29/00(2016.01) A61M 37/00(2006.01) (56)对比文件 EP 2241303 A2,2010.10.20 EP 2241303 A2,2010.10.20 CN 105853378 A,2016.08.17 CN 108992383 A,2018.12.14 审查员 张恺佳 (54)发明名称 一种高稳定性的根皮素纳米混悬剂及其制 备方法和微针 (57)摘要 本发明提供了一种高稳定性的根皮素纳米 混悬剂， 所述纳米混悬剂 由根皮素、 稳定剂和溶 剂制备获得， 所述稳定剂包括烟酸及其衍生物， 所述烟酸及其衍生物和根皮素的摩尔比例为 (10:1)～(1:10)， 所述根 皮素纳米混悬剂中根 皮 素的粒径为10 ‑1000nm。 本申请提供的根皮素纳 米混悬剂， 将根皮素制成纳米混悬剂， 显著提升 了作为水不溶性物质根皮素的溶解性 以及生物 利用度， 并且还含有烟酸及其衍生物， 烟酸及其 衍生物能够通过与根皮素分子中羟基形成氢键 来稳定根皮素的纳米晶体， 起到针对根皮素纳米 晶体提高其稳定性的作用。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 113925831 B 2022.10.14 CN 113925831 B 1.一种高稳定性的根皮素纳米混悬剂， 其特征在于， 所述根皮素纳米混悬剂采用以下 方法制备获得： 步骤一、 有机相溶液的制备： 取10mg根皮素0.036mmol， 溶解于0.5ml无水 乙醇中， 加入 4.45mg烟酰胺0.0 36mmol， 搅拌充分 混合， 获得有机相溶 液； 步骤二、 水相溶液的制备： 将20mg羟丙甲基纤维素HPMC， 即羟丙甲基纤维素与 根皮素的 质量比为2:1， 溶解于20ml纯化水中， 置于室温下溶胀120min， 溶解于20ml纯化水中， 置于室 温下溶胀120mi n， 获得水相溶液； 步骤三、 在以1000rpm搅拌条件下， 将有机相溶液以3 ‑9ml/min的速度注入水相溶液中， 继续搅拌0.5mi n至完全混合均匀， 即获得根皮素纳米混悬剂 PHL‑NIC‑NCs。 2.根据权利要求1所述的高稳定性的根皮素纳米混悬剂， 其特征在于， 所述根皮素纳米 混悬剂中根皮素的粒径为20 ‑700nm。 3.如权利要求1或2所述的根皮素纳米混悬剂在制备化妆品、 食品、 保健品或药品中的 应用。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特 征在于， 所述 化妆品为美白、 抗氧化的化妆品。 5.一种根皮素纳米颗粒微针， 其特征在于， 所述微针的制备原料包括如权利要求1或2 所述根皮素纳米混悬剂和透明质酸， 所述根皮素纳米混悬剂中的根皮素和透明质酸的比例 为1:1(v/v)， 所述透明质酸采用浓度为5%~40%的透明质酸溶 液。 6.根据权利要求5所述的根皮素纳米颗粒微针， 其特征在于， 所述透 明质酸的分子量为 5k‑1500kDa之间。 7.根据权利要求5所述的根皮素纳米颗粒微针， 其特征在于， 所述微针的长度为200~ 400微米。 8.根据权利要求5所述的根皮素纳米颗粒微针， 其特征在于， 所述微针采用真空法制备 获得。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113925831 B 2一种高稳定性的根皮素纳米混悬剂及其制备方 法和微针 技术领域 [0001]本发明涉及纳 米混悬剂技术领域， 尤其是一种高稳定性的根皮素纳米混悬剂及其 应用、 制备 方法以及利用该根皮素纳米混悬剂制成的微针。 背景技术 [0002]根皮素， 别名三羟苯酚丙酮2,4,6 ‑三羟基‑3‑(4‑羟基苯基)苯丙酮， 是一种新型天 然皮肤美白剂， 主要分布于苹果、 梨等多汁水果的果皮及根皮中， 属于植物的多酚代谢物， 具有美白、 抗炎、 抗肿瘤等多种治疗作用外， 以及很强的抗氧化活性， 可以减少正常氧代谢 或外源性损伤期间活性氧(ROS)的形成。 根皮素可应用于面膜、 护肤膏霜、 乳液和精 华素中， 能抑制皮脂腺的过度分泌， 用于治疗分泌旺盛型粉刺； 能抑制黑色素细胞活性， 对各种皮肤 色斑有作用。 与同类天然成分熊果苷和曲酸相比， 根皮素对酪氨酸酶的抑制作用更强， 并且 当其与熊果苷和/或曲酸进行复配时， 能大大提高产品对酪氨酸酶的抑制率， 使抑制率达到 100％。 [0003]然而， 由于根皮素化合物的低水溶性， 导致其生物利用度和治疗效果低。 基于纳 米 技术将难溶性化合物制备成纳米颗粒可以改善溶解度， 提高治疗效果。 现有的文献中已全 面报道了难溶性药物的纳米制剂， 这些研究涵盖了聚合物和固体脂质纳米颗粒、 纳米乳剂、 脂质体、 胶束、 自纳米乳化药物递送系统等。 这些纳米颗粒能够显著提高化合物的溶解性， 但是由于载体的使用这些纳米颗粒的载 药量较低且生物安全性有 待商榷。 [0004]纳米晶体技术， 是一种新颖的增加难溶性药物溶解度的药剂学方法， 通过纳米尺 寸效应提高药物的溶解度、 溶出速度； 通过生物 黏附效应增加胃肠滞留时间； 与微米级药物 颗粒相比， 药物纳米晶可通过多种方式吸收。 如药物从纳米晶溶出后， 可以分子状态通过被 动转运的方式直接跨膜吸收； 同时也可以纳米晶的形式通过肠道表面的派氏结经淋巴系统 转运吸收； 此外还可通过细胞间途径或跨细胞转 运进行吸 收。 [0005]现有技术中已经提供了一些纳米晶体的制备方法， 例如US9114077B2公开了一种 用于局部化妆品制剂的化合物如芹菜素的纳米晶体； US5145684公开了一种通过产生剪切 力、 冲击力、 空化和摩擦力的机械手段形成药物纳米晶体的方法； US5510118公开了一种用 于形成纳米颗粒悬浮液的高压均质化方法； WO03059319公开了一种通过将溶解在水不混溶 有机溶剂中的药物溶液加入到水包油乳液中， 然后蒸发掉与水不混溶的有机溶剂来形成小 颗粒， 除去水， 例如使用喷雾 干燥工艺以获得纳米晶体的方法。 [0006]然而， 现有技术中提供的纳米晶体及其制 备方法， 均未能够关注到制 备获得的纳 米颗粒在储存时的稳定性问题， 而由于纳米晶体在溶液中具有热力学特性和相对于体积 状 态的能量不利性， 其稳定性仅能保持几小时或几天。 特别是针对例如根皮素类的难溶性药 物， 维持其存储时的稳定性更是具有极大难度。 而在生产和存储过程中， 需要在批次内与批 次间保证纳米颗粒的粒径均一稳定， 不稳定的纳米颗粒将会导 致质量和疗效的不均一。说　明　书 1/5 页 3 CN 113925831 B 3