(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111091509.8 (22)申请日 2021.09.16 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113816953 A (43)申请公布日 2021.12.21 (73)专利权人 华南理工大 学 地址 510640 广东省广州市天河区五山路 381号 (72)发明人 杜金志　张尧君　段奇佳　童其松　 李佳贤　王均　 (74)专利代理 机构 广州市华学知识产权代理有 限公司 4 4245 专利代理师 陈智英 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) A61K 31/437(2006.01) A61P 35/00(2006.01)(56)对比文件 WO 201816 5194 A1,2018.09.13 WO 202016270 5 A1,2020.08.13 CN 108299421 A,2018.07.20 CN 108558864 A,2018.09.21 Anqi Tao 等.Polymeric Micel les Loading Proteins through Co ncurrent Ion Complexati on and pH -Cleavable Covalent Bonding for I n Vivo Del ivery. 《Macromo l. Biosci.》 .2019,第20卷190 0161第1-1 1页. Jiecheng Zha等.Acid- and Thi ol- Cleavable Multifuncti onal Codel ivery Hydrogel:Fabricati on and Investigation of Antimicrobial and Anticancer Properties. 《ACS Ap pl. Bio Mater.》 .2021,第4卷第1515 - 1523页. 审查员 韩涛 (54)发明名称 一类Toll样受体激动剂瑞喹莫德衍生物及 其制备与应用 (57)摘要 本发明属于医药的技术领域， 公开了一类 Toll样受体激动剂瑞喹莫德衍生物及其制备与 应用。 所述T oll样受体激动剂瑞喹莫德 衍生物为 以下结构中一种。 方法： 由瑞喹莫德R848与酰氯 化合物反应得到， 酰氯化合物含有酸酐、 丙烯酸 酯或甲基丙烯酸酯。 本发明的T oll样受体激动剂 瑞喹莫德 衍生物用于制备T oll样受体7/8激动剂 和抗癌药物， 瑞喹莫德衍生物 通过键合的方式制 备抗癌药物。 本发明的瑞喹莫德衍生物不仅保持 了原有的药物活性， 并且其高活性反应基团有利 于瑞喹莫德的键合及易于递送至肿瘤部位， 改善 了瑞喹莫德的不良药代动力学， 提高了生物利用 度。 权利要求书2页 说明书7页 附图7页 CN 113816953 B 2022.06.14 CN 113816953 B 1.一类To ll样受体激动剂瑞喹莫德衍 生物， 其特 征在于： 以下 结构中一种： 2.根据权利要求1所述Toll样受体激动剂瑞喹莫德衍生物的制备方法， 其特征在于： 包 括以下步骤： 由瑞喹莫德R848与酰氯化 合物反应得到； 所述酰氯化合物为 3.根据权利要求2所述Toll样受体激动剂瑞喹莫德衍生物的制备方法， 其特征在于： 所 述反应以有机溶剂为反应介质， 所述有机溶剂为 二氯甲烷或四氢呋喃 中一种以上； 所述反应在催化剂的作用下进行， 所述催化剂为 三乙胺； 所述R848与酰氯化 合物的摩尔比为1∶(1.5～6)； 所述反应的温度为室温， 反应的时间为 4～48h； 反应完成后， 进行 纯化； 瑞喹莫德R848与酰氯化 合物先在低温的条件下混匀， 然后在室温条件下反应。 4.根据权利要求2所述To ll样受体激动剂瑞喹莫德衍 生物的制备 方法， 其特 征在于： 当酰氯化 合物为 时， 所述酰氯化合物通过以下方法制备得到： 采用二氯亚砜或草酰氯活化CDM中羧基得到； 所述活化还加入了三乙胺； CDM： 所述二氯亚砜或草 酰氯与CDM的摩尔比为(5～15)∶ 1； 所述活化在有机溶剂中进行， 有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃中一种以上； 活化前各权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113816953 B 2原料先在冰浴条件下混匀， 再在室温下反应， 反应的时间为 4～48h。 5.根据权利要求2所述Toll样受体激动剂瑞喹莫德衍生物的制备方法， 其特征在于： 当 酰氯化合物为 时， 所述酰氯化合物通过以下方法得到： 采用丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯与二元醇中一端羟 基反应， 获得含有丙烯酸酯基的化合物； 然后采用三光气活化含有丙烯酸酯基的化合物中 羟基， 获得酰氯化 合物； 所述二元醇为2 ‑羟乙基二硫化物或三缩四乙二醇； 所述含有 丙烯酸酯基的化 合物与三 光气的摩尔比为(2 ～4.5)∶ 1。 6.根据权利要求5所述Toll样受体激动剂瑞喹莫德衍生物的制备方法， 其特征在于： 采 用丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯与二元醇中一端羟基反应， 其中所述反应在有机溶剂 中进行， 有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃中一种以上； 所述反应还需加入对苯二酚和 三乙胺； 各原 料先在冰浴条件下混匀， 再在室温下反应， 反应的时间为10～48h； 所述丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯采用有机溶剂稀释后 通过滴加的方式加入， 在冰浴条件 下滴加10mi n～1h； 采用三光气活化含有丙烯酸酯基的化合物中羟基， 其中， 所述活化在有机溶剂中进行， 有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃中一种以上； 各原料先在冰浴条件下混合， 然后室温下反 应30min～1h； 活化完后产物采用油泵抽干待用； 活化时所采用的催 化剂为N， N ‑二甲基甲酰 胺或4‑二甲氨基吡啶。 7.根据权利要求1所述Toll样受体激动剂瑞喹莫德衍生物的应用， 其特征在于： 所述 Toll样受体激动 剂瑞喹莫德衍生物用于制备抗癌药物， 所述Toll样受体激动 剂瑞喹莫德衍 生物通过键合的方式制备抗癌药物。 8.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于： 所述抗癌药物为易于将R848递送至肿瘤部 位的抗癌药物。 9.一种抗癌药物， 其特征在于： 包括权利要求1所述Toll样受体激动剂瑞喹莫德衍生物 中一种以上， 所述To ll样受体激动剂瑞喹莫德衍 生物通过键合的方式制备抗癌药物。 10.一种Toll样受体7和8激动剂， 其特征在于： 包括权利要求1所述Toll样受体激动剂 瑞喹莫德衍 生物中一种以上。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113816953 B 3