(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111201210.3 (22)申请日 2021.10.15 (66)本国优先权数据 202011107416.5 2020.10.16 CN 202110097827.9 2021.01.25 CN 202110929213.2 2021.08.13 CN (71)申请人 上海迪诺医药科技有限公司 地址 201203 上海市浦东 新区李冰路576号 5号楼2-3楼 (72)发明人 刘晓辉　刘凤涛　高大新　 (51)Int.Cl. C07D 471/14(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 三杂环衍 生物、 其药物组合物及应用 (57)摘要 本发明公开了一种三杂环 衍生物、 其药物组 合物及应用。 本发明的三杂环衍生物(I)、 其立体 异构体或药学上可接受的盐具有如下结构。 本发 明的三杂环衍生物在体内和体外均具有良好的 抑制ATR水平的作用， 进一步本发明的三杂环衍 生物还可以有效治疗由于ATR水平失常引起的疾 病， 例如： 癌症。 权利要求书9页 说明书40页 附图1页 CN 114369096 A 2022.04.19 CN 114369096 A 1.一种如式(I)所示 化合物、 其立体异构体或药 学上可接受的盐； 其中， X为CR3或NR5； X1为CR3a、 CR3aR4a或NR5a； X2为CR3b、 CR3bR4b或NR5b； X3为连接键、 CR3c、 CR3cR4c 或NR5c； U为N或CH； U1和U2分别独立 地为N或C； 并且， U1和U2不同时为 N； V为NR6或CR7； V1为N、 NR6a或CR7a； V2为N、 NR6b或CR7b； V3为连接键、 N、 NR6c或CR7c； R1为氢或C1‑6烷基； R2为甲基； R3、 R3a、 R3b和R3c分别独立地为氢、 卤素、 氰基、 硝基、 C1‑6烷基、 C2‑6炔基、 C2‑6烯基、 C6‑10芳 基、 C3‑8环烷基、 3 ‑8元杂环烷基、 5 ‑6元杂芳基、 C6‑10芳基C1‑6烷基、 C3‑8环烷基C1‑6烷基、 3‑8元 杂环烷基C1‑6烷基、 5‑6元杂芳基C1‑6烷基、‑SRa、‑ORa、‑OC(O)Ra、‑OC(O)ORa、‑OC(O)NRaRb、‑C (O)ORa、‑C(O)Ra、‑C(O)NRaRb、‑C(O)N(Rb)ORa、‑C(O)NRbS(O)2Ra、‑C(＝NH)Ra、‑NRaRb、‑NRbC (O)Ra、‑N(Rb)C(O)ORa、‑N(Rb)C(O)NRaRb、‑NRbS(O)2Ra、‑NRbC(＝NH)Ra、‑NRbC(＝NH)NRbRa、‑S (O)1‑2Ra、‑S(O)2NRaRb、‑S(O)(＝NCN)Ra、‑S(O)(＝NRb)Ra或‑NRbS(O)2NRaRb； 其中， 所述C1‑6烷 基、 C2‑6炔基、 C2‑6烯基、 C6‑10芳基、 C3‑8环烷基、 3 ‑8元杂环烷基、 5 ‑6元杂芳基、 C6‑10芳基C1‑6烷 基、 C3‑8环烷基C1‑6烷基、 3‑8元杂环烷基C1‑6烷基或5‑6元杂芳基C1‑6烷基为未取代或者选择 性地被如 下1～3个选自卤素、 氰基、 硝基、 ‑SRa、‑ORa、‑OC(O)Ra、‑OC(O)ORa、‑OC(O)NRaRb、‑C (O)ORa、‑C(O)Ra、‑C(O)NRaRb、‑C(O)NRbS(O)2Ra、‑NRaRb、‑NRbC(O)Ra、‑N(Rb)C(O)ORa、‑N(Rb)C (O)NRaRb、‑NRbC(＝NH)Ra、‑NRbC(＝NH)NRaRb、‑NRbS(O)2Ra、‑NRbS(O)2NRaRb、‑S(O)1‑2Ra、‑S (O)2NRaRb、‑S(O)(＝NCN)Ra和‑S(O)(＝NRb)Ra的取代基取代在任意 位置； R4a、 R4b和R4c分别独立地为氢、 卤素、 C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 卤代C1‑6烷基或卤代C1‑6烷氧 基； R5、 R5a、 R5b和R5c分别独立地为氢、 C1‑6烷基、 C2‑6炔基、 C2‑6烯基、 C6‑10芳基、 C3‑8环烷基、 3‑8 元杂环烷基、 5 ‑6元杂芳基、 C6‑10芳基C1‑6烷基、 C3‑8环烷基C1‑6烷基、 3‑8元杂环烷基C1‑6烷基、 5‑6元杂芳基C1‑6烷基、‑SRa、‑ORa、‑C(O)ORa、‑C(O)Ra、‑C(O)NRaRb、‑C(O)N(Rb)ORa、‑C(O)NRbS (O)2Ra、‑C(＝NH)Ra、‑S(O)1‑2Ra、‑S(O)2NRaRb、‑S(O)(＝NCN)Ra或‑S(O)(＝NRb)Ra； 其中， 所述 C1‑6烷基、 C2‑6炔基、 C2‑6烯基、 C6‑10芳基、 C3‑8环烷基、 3 ‑8元杂环烷基、 5 ‑6元杂芳基、 C6‑10芳基 C1‑6烷基、 C3‑8环烷基C1‑6烷基、 3‑8元杂环烷基C1‑6烷基或5‑6元杂芳基C1‑6烷基为未取代或者权　利　要　求　书 1/9 页 2 CN 114369096 A 2选择性地被如下1～3个选自卤素、 氰基、 硝基、 ‑SRa、‑ORa、‑OC(O)Ra、‑OC(O)ORa、‑OC(O) NRaRb、‑C(O)ORa、‑C(O)Ra、‑C(O)NRaRb、‑C(O)NRbS(O)2Ra、‑NRaRb、‑NRbC(O)Ra、‑N(Rb)C(O) ORa、‑N(Rb)C(O)NRaRb、‑NRbC(＝NH)Ra、‑NRbC(＝NH)NRaRb、‑NRbS(O)2Ra、‑NRbS(O)2NRaRb、‑S (O)1‑2Ra、‑S(O)2NRaRb、‑S(O)(＝NCN)Ra和‑S(O)(＝NRb)Ra的取代基取代在任意 位置； R6、 R6a、 R6b和R6c分别独立地为氢、 C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 卤代C1‑6烷基、 卤代C1‑6烷氧基、 C3‑8环烷基、 3 ‑8元杂环烷基、 C6‑10芳基、 5‑10元杂芳基、 C3‑8环烷基C1‑6烷基或3‑8元杂环烷基 C1‑6烷基， 其中， 所述C6‑10芳基或5‑10元杂芳基为未取代或者选择性1～3个选自卤素、 氰 基、‑Rc、‑ORc、‑NRcRd、‑N(CN)Rc、‑N(ORd)Rc、‑S(O)0‑2Rc、‑C(O)Rc、‑C(O)ORc、‑C(O)NRcRd、‑C (NH)NRcRd、‑NRdC(O)Rc、‑NRdC(O)NRcRd、‑NRdS(O)2Rc和‑OC(O)Rc的取代基取代在任意 位置； R7、 R7a、 R7b和R7c分别独立地为氢、 卤素、 氰基、 C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 卤代C1‑6烷基、 卤代 C1‑6烷氧基、 C3‑8环烷基、 3 ‑8元杂环烷基、 C6‑10芳基、 5‑10元杂芳基、 C3‑8环烷基C1‑6烷基或3‑8 元杂环烷基C1‑6烷基， 其中， 所述C6‑10芳基或5‑10元杂芳基为未取代或者选择性1～3个选自 卤素、 氰基、 ‑Rc、‑ORc、‑NRcRd、‑N(CN)Rc、‑N(ORd)Rc、‑S(O)0‑2Rc、‑C(O)Rc、‑C(O)ORc、‑C(O) NRcRd、‑C(NH)NRcRd、‑NRdC(O)Rc、‑NRdC(O)NRcRd、‑NRdS(O)2Rc和‑OC(O)Rc的取代基取代在任 意位置； 每个Ra、 Rb、 Rc和Rd分别独立地为氢、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑8环烷基、 3 ‑8元杂环 烷基、 C6‑10芳基、 5‑6元杂芳基、 C3‑8环烷基C1‑6烷基、 3‑8元杂环烷基C1‑6烷基、 苯基C1‑6烷基或 5‑6元杂芳基C1‑6烷基； 所述Ra、 Rb、 Rc和Rd为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、 羟基、 氨基、 羧基、 C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷氨基、 卤代C1‑6烷基、 卤代C1‑6烷氧基、 C2‑6烯基和C2‑6 炔基的取代基取代在任意 位置。 2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、 其立体异构体或药学上可接受的盐， 其 特征在于， U为 N； 和/或， R1为氢； R2为甲基。 3.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、 其立体异构体或药学上可接受的盐， 其 特征在于， R3为C1‑6烷基、 苯基、 C3‑8环烷基、 3 ‑8元杂环烷基、 5 ‑6元杂芳基、 C3‑8环烷基C1‑6烷 基、 3‑8元杂环烷基C1‑6烷基、 5‑6元杂芳基C1‑6烷基、‑NRbS(O)2Ra、‑S(O)1‑2Ra、‑S(O)2NRaRb、‑S (O)(＝NCN)Ra或‑S(O)(＝NRb)Ra； 其中， 所述C1‑6烷基、 苯基、 C3‑8环烷基、 3 ‑8元杂环烷基、 5 ‑6 元杂芳基、 C3‑8环烷基C1‑6烷基或3‑8元杂环烷基C1‑6烷基为未取代或者选择性地被如下1～3 个选自卤素、 ‑CN、‑SRa、‑ORa、‑C(O)ORa、‑C(O)Ra、‑C(O)NRaRb、‑NRaRb、‑NRbC(O)Ra、‑NRbS(O) 2Ra、‑S(O)1‑2Re、‑S(O)2NRaRb、‑S(O)(＝NCN)Ra和‑S(O)(＝NRb)Ra的取代基取代在任意 位置； 和/或， R3a、 R3b和R3c分别独立地为氢、 卤素、 氰基、 C1‑6烷