(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111167012.X (22)申请日 2021.10.01 (71)申请人 浙江中医药大学 地址 310053 浙江省杭州市滨江区滨 文路 548号 (72)发明人 开国银　韩冰　孙承韬　王瑶　 翟宇飞　赵欢　 (74)专利代理 机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 代理人 邱启旺 (51)Int.Cl. A61K 31/58(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 二氢丹参酮 Ⅰ在制备Nrf2抑制剂中的应用 (57)摘要 本发明公开了一种二氢丹参酮 Ⅰ在制备Nrf2 抑制剂中的应用本发明提供了二氢丹参酮的一 种新用途， 其可下调Nrf2(核因子E2相 关因子2) 蛋白表达 水平， 降低人卵巢癌细胞的抗氧化应激 能力。 因此， 二氢丹参酮 Ⅰ可作为Nrf2抑制药物使 用， 并起到治疗卵巢癌和作为抗卵巢癌药物的活 性成分的作用； 当二氢丹参酮 Ⅰ作为药物使用时， 动物实验表明， 二氢丹参酮 Ⅰ能够显著抑制肿瘤 的发生发展， 并且对动物的肝肾等主要脏器无影 响。 权利要求书1页 说明书9页 附图10页 CN 113940936 A 2022.01.18 CN 113940936 A 1.一种二氢丹参酮 Ⅰ在制备Nrf2抑制剂中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述二氢丹参酮 Ⅰ作为药理学成分抑制 Nrf2活性， 作为药物应用于Nrf2抑制有关的疾病。 3.根据权利要求2所述的应用， 其特征在于， 所述Nrf2抑制剂由所述二氢丹参酮 Ⅰ和药 学上可接受的赋 形剂组成。 4.根据权利要求2所述的应用， 其特征在于， 所述Nrf2抑制剂为胶囊剂、 颗粒剂、 片剂、 口服液或注射剂。 5.根据权利要求2 ～4任一项所述的应用， 其特 征在于， 所述疾病为癌症。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特 征在于， 所述癌症为卵巢癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113940936 A 2二氢丹参酮Ⅰ在制备Nrf2抑制剂中的应用 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 具体涉及二氢丹参酮 Ⅰ抑制Nrf2活性 的功能， 同时也 与二氢丹参酮 Ⅰ应用于治疗卵巢癌和抗卵巢癌药物的活性成分有关。 背景技术 [0002]丹参为双子叶唇形科鼠尾草属植物， 来源历史悠久， 最先记载于 《神农百  草经》 ， 药用部位为干燥根及根茎。 丹参酮 类化合物因在丹参中含量较高， 且  具有显著的抗肿瘤作 用而得到广泛的研究。 丹 参酮IIA(Tan shinone IIA， TAN IIA)， 丹参酮I(Tan shinone I， TAN  I)， 隐丹参酮(Cryp totanshinone， CT)和  二氢丹参酮Ⅰ(15,16‑Dihydrotan shinone I， DHT) 是从丹参中提取的脂溶性菲  醌类有效成分。 其中， D HT可以通过抑制肿瘤细胞增殖、 促进凋 亡以及阻滞细  胞周期从而发挥抗肿瘤作用。 DHT能够通过Caspase途径诱导人骨肉瘤143B   细胞的凋亡， 下调黏附分子VCAM ‑1和ICAM ‑1来减弱骨肉瘤细胞的迁移  (Anti‑Cancer  Agent Me,2017； 1234‑1242)。 DHT能够激活JNK/p38MAPK信号  通路诱导胃癌细胞SGC 7901和 MGC803凋亡(Pharm  Biol,2016； 3019 ‑3025)。 DHT还能够通过ROS/Stat3信号途径， 诱导活 性氧的生产， 抑制乳腺癌干细胞  的生长(Oxid  Med Cell Longev,2019)。 此外， DHT能够调 控 MAPK/Akt/mTOR通路诱导肝癌SK ‑HEP‑1细胞在G0/G1期发生阻滞(Journal of  cancer  prevention,2018； 63 ‑69)。 然而， 目前尚无DHT 抗卵巢癌的体内药效  研究报道， 同时， DHT的 抗卵巢癌机制尚未明确。 [0003]核转录因子NF ‑E2相关因子2(Nuclear  factor E2‑related factor 2， Nrf2)是   一种内源性的抗氧化应激调节因子， 受胞质接头蛋白(Kelch ‑like ECH‑ associated   protein 1， Keap1)负调控。 Keap1能够加速Nrf2  Neh2结构域中赖氨  酸残基的泛素化， 导致 Nrf2降解。 正常情况下Nrf2被Keap1锚定在细胞质中， 并  受Keap1‑Cul3 E3泛素连接酶调 控。 当产生氧化应激和亲电子试剂刺激 时， Keap1构象发生 改变， Nrf2与Keap1解离并进入 细胞核与抗氧化反应元件  (Antioxidant  response  element， ARE)结合， 激活下游相关转 录因子血红素氧  化合酶(HMOX ‑1)、 铁蛋白重链多肽(FTH1)、 NADPH醌氧化还原酶1  (NQO1)、 谷氨酸半胱氨酸连接酶( GCLM)等表达， 从而抵抗氧化应激对机  体的损伤(Free  Radic  Biol Med,2014； 36 ‑44)。 同时， 有研究表明， 与 Keap1相 互作用蛋白的积累， 可阻止Nrf2与 Keap1结合， 导致细胞内Nrf2的积累。 p62，  也称作SQSTM1， 是一种与细胞信 号转导、 氧化应 激和自噬有关的泛 素结合蛋  白。 p62作为Keap1 ‑Nrf2的一个重要调控因子， 能够与Keap1的 DC口袋结合从而  抑制其对Nrf2的结合， 阻断Keap 1对Nrf2的调控， 进一步抑制Nrf2的泛素 化， 使 Nrf2稳定并促进下游 基因的表达(Redox  Biol,2018； 246 ‑258)。 该途径可导致肿  瘤 细胞内Nrf2的异常积累， 由此获得对凋亡的保护， 促进肿瘤的发生， 使肿瘤  细胞对化疗产 生一定的耐药性(Cur r Cancer Drug Targets,2019； 468 ‑478)。 [0004]现有研究表明， 在各种人类癌症中， p62和Keap1/Nrf2系统经常失调， 能够  导致 Nrf2的异常激活(Ph armacol Rep,2017； 393 ‑402)。 肿瘤中Nrf2的积累与患  者预后不良密 切相关， Nrf2高表达卵巢癌患者无病生存期(HR： 2.084；  95％CI： 1.229 ‑3.536)和总生存期说　明　书 1/9 页 3 CN 113940936 A 3