(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111121126.0 (22)申请日 2021.09.24 (71)申请人 温州医科 大学 地址 325036 浙江省温州市瓯海区东方南 路38号温州市国家大 学科技园孵化器 (72)发明人 王学宝　叶发青　岳卫霞　郑楠　 鲁颖　孙豆豆　韩怿农　 (74)专利代理 机构 杭州知闲专利代理事务所 (特殊普通 合伙) 33315 代理人 张勋斌 (51)Int.Cl. A61K 31/245(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 15/14(2006.01) (54)发明名称 化合物NGSC12在药物制备中的应用 (57)摘要 本发明公开了一种NGSC12在制备逆转肿瘤 细胞耐药性药物中的应用， 涉及肿瘤细胞耐药性 治疗的技术领域。 本发明所述N GSC12与紫杉醇联 合用于制备逆转肿瘤紫杉醇耐药性的药物。 研究 发现， NGSC12能显著降低P ‑gp的表达上调和 JAK2/STAT3通 路的磷酸化， NGSC12与化疗药物紫 杉醇联用能够显著提高耐药细胞对化疗药物的 敏感性， 从而逆转肿瘤耐药， 大大提高疗效。 这些 结果表明N GSC12联用紫杉醇， 能有效增强紫杉醇 对耐受性肿瘤的治疗效果。 临床发现许多恶性肿 瘤细胞对紫杉醇具有耐药性， 因此N GSC12有较好 的开发价 值和应用前 景。 权利要求书1页 说明书5页 附图3页 CN 113876759 A 2022.01.04 CN 113876759 A 1.一种NGSC12在药物制备中的应用， 其特 征在于， 所述的药物用于治疗癌症； 所述的癌症中的肿瘤 细胞为耐药性肿瘤 细胞； 所述的NGSC12的结构式如下： 2.根据权利 要求1所述的NGSC12在 药物制备中的应用， 其特征在于， 所述的NGSC12 或药 物通过靶向JAK2/STAT3信号轴逆转耐药性肿瘤 细胞耐药性。 3.根据权利 要求1所述的NGSC12在 药物制备中的应用， 其特征在于， 所述的NGSC12 或药 物用于抑制耐药性肿瘤 细胞中的耐药蛋白P ‑gp表达。 4.根据权利要求1～3任一项所述的NGSC12在药物制备中的应用， 其特征在于， 所述 NGSC12或药物用于克服肿瘤 细胞对紫杉醇产生的耐药性。 5.根据权利要求4所述的NGSC12在制备逆转肿瘤细胞耐药性药物中的应用， 其特征在 于， 所针对的肿瘤包括肺癌、 乳腺癌、 胰腺癌、 胃癌等使用紫杉醇或紫杉醇前药进行化疗的 所有肿瘤。 6.根据权利要求5所述的NGSC12在制备逆转肿瘤细胞耐药性药物中的应用， 其特征在 于， 所述的肿瘤为对紫杉醇产生耐药性的乳腺癌。 7.根据权利要求4所述的NGSC12在制备逆转肿瘤细胞耐药性药物中的应用， 其特征在 于， 所述NGSC12的浓度范围为0.1 ‑25 μM。 8.一种药物 组合物， 其特征在于， 包括活性成分和药用辅料， 所述活性成分由NGSC12和 紫杉醇组成。 9.根据权利 要求8所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的NGSC12和紫杉醇的摩尔比为 10:0.1～5 0。 10.根据权利 要求8或9所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的NGSC12在组合物中的浓 度范围为3 00‑1300nM， 所述 紫杉醇在组合物中的浓度范围为10 0～700nM。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113876759 A 2化合物NGSC12在药物制备中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及一种NGSC 12的新医药用途， 具体涉及NGSC12在逆转肿瘤紫杉醇耐药性 中的应用， 属于肿瘤 细胞耐药性治疗的技 术领域。 背景技术 [0002]乳腺癌(BC)是最常见的癌 症之一， 流行病学统计显示， 到2030年， 全球BC的负担预 计将增加60％， 新增病例超 过220万， 而 死亡病理将超 过110万人。 三阴性乳 腺癌(TNBC)是乳 腺癌中最具侵袭性的组织学亚型， 其特点是对化疗的反应短， 总体生存不良以及缺 乏有效 的靶向治疗方法， 而非靶向性化疗是治疗的主要手段。 当前乳腺癌的治疗策略包括手术切 除， 放射疗法， 尤其是化学疗法。 然而， 对于三阴性乳腺癌患者， 化学疗法和放射疗法会引起 严重的副作用并降低患者的生活质量， 同时长期的化疗药物和放疗使用会导致患者产生 获 得性耐药和放疗抵抗。 紫杉醇是从红豆杉树皮中分离的一种二萜类化合物， 可以通过作用 于微管/微管蛋白系统而抑制细胞的正常分裂， 诱导细胞凋亡， 抑制包括三阴性乳腺癌在内 的多种肿瘤进展， 逐渐成为晚期三阴性乳腺癌以及不可切除性乳腺癌患者治疗的一线药 物。 但是， 许多三阴性乳 腺癌患者对紫杉 醇初始化疗没有反应， 或者在随后的治疗中发生 获 得性耐药和交叉耐药， 导致临床患者预后较差， 死亡率较高， 因此， 迫切需要开发用于三阴 性乳腺癌的新疗法， 增效剂或者辅助药物联合治疗以提高治愈率。 [0003]多项研究表明， P ‑糖蛋白((P ‑glycoprotein， P ‑gp)的过表达是肿瘤细胞对紫杉醇 产生耐药的最常见和最重要的因素之一。 P ‑gp是一种独特的ATP依赖性膜 转运蛋白,在人体 中存在两种P ‑gp基因， 即MDR1和MDR2， MDR2的功能尚未确定， MDR1的过表达往往导致肿瘤细 胞产生耐药性。 目前， 临床上解决P ‑gp过表达所采用的第一种方法是将P ‑gp抑制剂与化疗 药联用。 虽然已经有三代P ‑gp抑制剂， 但是由于毒副作用较大， 体内实验效果不好等原因， 能用于临床且有效的少之又少。 [0004]氯硝柳胺是FDA批准的驱虫药， 已被重新用于治疗各种疾病， 包括病毒和微生物感 染、 糖尿病和帕金森氏病。 氯硝柳胺可导致细胞质酸化， 这在下调哺乳动物雷帕霉素复合物 1(mTORC1)和STAT3信号通路方面具有潜在作用。 近年来的研究指出， 氯硝柳胺可在多种人 类恶性肿瘤中发挥良好的抗癌活性， 例如， 基于木聚糖 ‑硫辛酸偶联物的氧化还原敏感纳米 粒可用于氯硝柳胺的靶向给药而在卵巢癌中发挥作用， 以氯硝柳胺为基础改造而来的新型 STAT3抑制剂可以增强化疗药物对结直肠癌的抗癌作用， 在非小细胞肺癌(NSCLC)中， 氯硝 柳胺可以通过重新激活蛋白磷酸 酶肿瘤抑制因子2A(CDKN2A)而发挥抑癌活性。 在本研究前 期， 药物化学课题组分析从 氯硝柳胺(适用于抗肠蠕虫， 也是一种活性较好的STAT3抑制剂， 由于水溶性差、 体内生物利用度低)进行结构优化合 成JAK2/STAT3通路抑制剂NGSC12， 其中 文命名为： 4 ‑(4‑氯‑3‑氨磺酰苯甲酰氨基)苯甲酸叔丁酯， 其英文命名为： tert ‑butyl4‑(4‑ chloro‑3‑sulfamoylbenzamido)benzoate。说　明　书 1/5 页 3 CN 113876759 A 3