(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111256152.4 (22)申请日 2021.10.27 (66)本国优先权数据 202011187029.7 2020.10.2 9 CN (71)申请人 苏州亚宝药物研发有限公司 地址 215123 江苏省苏州市工业园区星湖 街218号生物纳米园B7幢801单 元 (72)发明人 夏岩　郭增山　江子卿　王西志　 朱桃桃　王川　卓朗　 (74)专利代理 机构 北京知元同创知识产权代理 事务所(普通 合伙) 11535 代理人 张炳楠 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) C07D 519/00(2006.01)A61K 31/5377(2006.01) A61K 31/519(2006.01) C12Q 1/48(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 25/30(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 取代的二芳基胺 化合物及其药物组合物、 制 备方法和用途 (57)摘要 本发明提供一种式(I)所示的化合物、 其消 旋体、 立体异构体、 互变异构物、 同位素标记物、 N‑氧化物、 水合物、 溶剂化物、 多晶型物、 代谢物， 药学上可接受的盐、 药学上可接受的酯或其前药 化合物， 该类化合物具有良好的LRRK2激酶调节 / 抑制作用， 可用于治疗与LRRK2激酶活性相关的 病症和疾病， 如增殖性疾病、 与蛋白激酶相关的 疾病、 溶酶体疾病、 Tau病和多巴胺水平降低引起 的疾病等， 制备方法简单， 具有良好的应用前 景。 权利要求书6页 说明书32页 附图1页 CN 114426542 A 2022.05.03 CN 114426542 A 1.一种式(I)所示的化合物、 其消旋体、 立体异构体、 互变异构物、 同位素标记物、 N ‑氧 化物、 水合物、 溶剂化物、 多晶型物、 代谢物， 药学上可接受的盐、 药学上可接受的酯或其前 药化合物： 其中： R1、 R2与其连接的原子一起形成无取代或任选被1、 2个或更多个Rb取代的3‑20元杂环 基； R3、 R4相同或不同， 彼 此独立地选自H、 CN、 无取代 或任选被1、 2个或更多个Rc取代的下列 基团： C1‑40烷基、 C3‑40环烷基、 C6‑20芳基、 5‑20元杂芳基、 3 ‑20元杂环基、 C1‑40烷基氧基、 C3‑40环 烷基氧基、 C6‑20芳基氧基、 5 ‑20元杂芳基氧基、 3 ‑20元杂环基氧基； 且R3、 R4不同时为H； 或者， R3、 R4与其连接的原子一起形成无取代或任选被1、 2个或更多个Rd取代的下列基 团： C3‑40环烷基、 3 ‑20元杂环基； Ar1选自被1、 2个或更多个Re取代的C6‑20芳基、 5‑20元杂芳基； Ar2选自被1、 2个或更多个Rf取代的C6‑20芳基、 5‑20元杂芳基； 每一个Rb、 Rc、 Rd、 Re、 Rf相同或不同， 彼此独立地选自H、 卤素、 OH、 CN、 NO2、 氧代(＝O)、 硫 代(＝S)、 无取代或任选被1、 2个或更多个Rg取代的下列基团： C1‑40烷基、 C2‑40烯基、 C2‑40炔 基、 C3‑40环烷基、 C3‑40环烯基、 C3‑40环炔基、 C6‑20芳基、 5‑20元杂芳基、 3 ‑20元杂环基、 C1‑40烷基 氧基、 C2‑40烯基氧基、 C2‑40炔基氧基、 C3‑40环烷基氧基、 C3‑40环烯基氧基、 C3‑40环炔基氧基、 C6‑20芳基氧基、 5 ‑20元杂芳基氧基、 3 ‑20元杂环基氧基、 C1‑40烷基硫基、 C2‑40烯基硫基、 C2‑40 炔基硫基、 C3‑40环烷基硫基、 C3‑40环烯基硫基、 C3‑40环炔基硫基、 C6‑20芳基硫基、 5 ‑20元杂芳 基硫基、 3 ‑20元杂环基硫基、 NH2、‑C(O)R11、‑C(O)OR12、‑OC(O)R13、‑S(O)2R14、‑S(O)2OR15、‑OS (O)2R16； 每一个Rg相同或不同， 彼此独立地选自H、 卤素、 OH、 CN、 NO2、 氧代(＝O)、 硫代(＝S)、 C1‑40 烷基、 C2‑40烯基、 C2‑40炔基、 C3‑40环烷基、 C3‑40环烯基、 C3‑40环炔基、 C6‑20芳基、 5‑20元杂芳基、 3‑20元杂环基、 C1‑40烷基氧基、 C2‑40烯基氧基、 C2‑40炔基氧基、 C3‑40环烷基氧基、 C3‑40环烯基氧 基、 C3‑40环炔基氧基、 C6‑20芳基氧基、 5 ‑20元杂芳基氧基、 3 ‑20元杂环基氧基、 C1‑40烷基硫基、 C2‑40烯基硫基、 C2‑40炔基硫基、 C3‑40环烷基硫基、 C3‑40环烯基硫基、 C3‑40环炔基硫基、 C6‑20芳基 硫基、 5‑20元杂芳基硫基、 3 ‑20元杂环基硫基、 NH2、‑C(O)C1‑40烷基、‑C(O)NH2、‑C(O)NHC1‑40 烷基、‑C(O)‑NH‑OH、‑COOC1‑40烷基、‑COOH、‑OC(O)C1‑40烷基、‑OC(O)H、‑S(O)2C1‑40烷基、 S(O) 2H、‑S(O)2OC1‑40烷基、‑OS(O)2C1‑40烷基； R11、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16相同或不同， 彼此独立地选自H、 C1‑40烷基、 C2‑40烯基、 C2‑40炔基、 C3‑40环烷基、 C3‑40环烯基、 C3‑40环炔基、 C6‑20芳基、 5‑20元杂芳基、 3 ‑20元杂环基、 NH2。 2.根据权利要求1所述的化合物、 其消旋体、 立体异构体、 互变异构物、 同位素标记物、 N‑氧化物、 水合物、 溶剂化物、 多晶型物、 代谢物， 药学上可接受的盐、 药学上可接受的酯或 其前药化合物， 其特征在于， R1、 R2与其连接的原子 一起形成无取代或任 选被1、 2个或更多个权　利　要　求　书 1/6 页 2 CN 114426542 A 2Rb取代的3‑10元杂环基； 优选地， R3、 R4相同或不同， 彼此独立地选自H、 CN、 无取代或任选被1、 2个或更多个Rc取 代的下列基团： C1‑6烷基、 C3‑8环烷基、 C1‑6烷基氧基、 C3‑8环烷基氧基； 且R3、 R4不同时为H； 或者， R3、 R4与其连接的原子一起形成无取代或任选被1、 2个或更多个Rd取代的下列基 团： C3‑8环烷基、 3 ‑8元杂环基； 优选地， A r1选自被1、 2个或更多个Re取代的C6‑10芳基、 5‑10元杂芳基； 优选地， A r2选自被1、 2个或更多个Rf取代的C6‑10芳基、 5‑10元杂芳基； 优选地， R1、 R2与其连接的原子一起形成无取代或任选被1、 2个或更多个Rb取代的下列 基团： 优选地， R3、 R4相同或不同， 彼此独立地选自H、 C1‑6烷基、 卤代C1‑6烷基， 如H、 甲基、 三氟甲 基； 且R3、 R4不同时为H； 或者， R3、 R4与其连接的原子一 起形成C3‑8环烷基， 如环丙烷基； 优选地， A r1选自被1、 2个或更多个Re取代的苯基； 优选地， A r2选自被1、 2个或更多个Rf取代的下列基团： 3.根据权利要求1或2所述的化合物、 其消旋体、 立体异构体、 互变异构物、 同位素标记 物、 N‑氧化物、 水合物、 溶剂化物、 多晶型物、 代谢物， 药学上可接受的盐、 药学上可接受的酯 或其前药化合物， 其特 征在于， 式(I)所示的化 合物可以具有式(I I)所示的结构： 其中， R1、 R2、 R3、 R4、 Ar1、 Ar2独立地具有权利要求1或2所述的定义。 4.根据权利要求1 ‑3任一项所述的化合物、 其消旋体、 立体异构体、 互变异构物、 同位素 标记物、 N ‑氧化物、 水合物、 溶剂化物、 多晶型物、 代谢物， 药学上可接受的盐、 药学上可接受 的酯或其前 药化合物， 其特 征在于， 式(I)所示 化合物可选自下列化 合物：权　利　要　求　书 2/6 页 3 CN 114426542 A 3