(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111096041.1 (22)申请日 2021.09.17 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113754730 A (43)申请公布日 2021.12.07 (73)专利权人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大 道639号 (72)发明人 葛亮　朱颖　沈娟　 (74)专利代理 机构 南京苏高专利商标事务所 (普通合伙) 32204 专利代理师 冒艳 (51)Int.Cl. C07K 7/06(2006.01) C07K 1/08(2006.01)C07K 1/06(2006.01) C07K 1/04(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 9/06(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61P 35/00(2006.01) 审查员 张艳霞 (54)发明名称 可以自组装 形成PH响应载药水凝胶的多肽、 水凝胶及其制备方法和用途 (57)摘要 本发明公开了可以自组装形成PH响应载药 水凝胶的多肽、 水凝胶及其制备方法和用途， 多 肽序列为： FOVVVE F， 其中， F＝苯丙氨酸， O＝鸟氨 酸， V＝缬氨酸， E＝谷氨酸。 通过固相合成法合成 具有七个氨基酸的多肽， 该多肽自组装形成包裹 盐酸阿霉素的多肽水凝胶。 本发 明的多肽具有良 好的生物相容性和生物可降解性， 机械性能好， 在包裹药物后可以达到缓释效果， 对PH具有较高 的敏感性， 通过肿瘤部位原位注 射方式将载药凝 胶注射到肿瘤周围， 该载药多肽水凝胶在酸性肿 瘤微环境的刺激下， 可以实现抗肿瘤药物的靶向 缓释给药， 提高化疗效果， 提高抗肿瘤效果， 降低 毒副作用。 权利要求书1页 说明书6页 附图2页 CN 113754730 B 2022.11.08 CN 113754730 B 1.一种可以自组装形成PH响应载药水凝胶的多肽， 其特征在于： 多肽序列 为： FOVVVEF， 其中， F＝苯丙氨酸， O＝鸟氨酸， V＝缬氨酸， E＝谷氨酸。 2.一种PH响应自组装载药多肽水凝胶的制备方法， 其特征在于： 将权利要求1所述多肽 溶于去离 子水中， 涡旋 至充分溶解， 调节PH， 于室温下静置成胶。 3.根据权利要求2所述的PH响应自组装载药多肽水凝胶的制备方法， 其特征在于： 所述 成胶浓度为15 ‑20mg/ml。 4.根据权利要求2所述的PH响应自组装载药多肽水凝胶的制备方法， 其特征在于： 所述 装载药为盐酸阿霉素。 5.根据权利要求2所述的PH响应自组装载药多肽水凝胶的制备方法， 其特征在于： 所述 在室温下静置时间为20mi n‑1day。 6.权利要求1所述的可以自组装形成PH响应载药水凝胶的多肽的制备方法， 其特征在 于： 包括如下步骤： (1)将第一个氨基酸共价连接 到树脂上： 加入缩合剂HBTU和HOBt， 使被保护氨基酸羧基端与树脂形成共脂以完成氨基酸的固 定； (2)去保护： 采用碱性溶剂去除氨基上的Fmoc， 暴露出氨基； (3)激活和交联： 采用活化剂HBT U和HOBt活化下一个氨基上的羧基， 与树脂上的氨基交联， 形成肽键； (4)重复(2)和(3)， 反复循环添加单体氨基酸， 按照FOVVVEF序列的顺序从右到左合成， 直到合成完成； (5)乙酰化： 采用碱性溶剂去除氨基上的Fmoc， 暴露出氨基， 加入乙酸酐和DIEA， 反应； (6)洗脱和脱保护： 采用脱保护剂三氟乙酸(TFA)将肽链从树脂上洗脱下来， 并脱除保护基， HPLC分析纯 化， 冻干保存。 7.根据权利要求6所述的可以自组装形成PH响应载药水凝胶的多肽的制备方法， 其特 征在于： 所述碱性溶剂为20％哌啶。 8.权利要求1所述的可以自组装形成PH响应载药水凝胶的多肽在制备载抗癌药水凝胶 中的用途。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113754730 B 2可以自组装形成PH响应载药水凝胶的多肽、 水凝胶及其制备 方法和用途 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药材料及其制备方法和用途， 特别涉及可以自组装形成PH响应 载药水凝胶的多肽、 水凝胶 及其制备 方法和用途。 背景技术 [0002]目前治疗癌症主要有手术治疗、 化疗、 放疗等。 其中传统的化学药物治疗存在许多 的问题和不 足， 如代谢速度快、 生物利用度差、 药物吸收和分布不理想， 选择性差、 毒副作用 大等， 一直是癌症联合治疗的局限性。 为了克服上述缺点， 越来越多的新型载药材料被研发 出来。 多肽水凝胶作为一种特殊的药物载体， 由于其优异的生物相容性、 可控的降解性和缓 控性， 引起了人们的极大关注。 可注射多肽水凝胶可以通过注射器或导管直接注射进入体 内， 作为局部和持续给药的载体， 具有良好的注射性和延缓药物释放， 提高治疗效果的作 用。 [0003]随着研究探索的不断深入， 智能响应型多肽水凝胶收到人们极大青睐。 智能响应 型多肽水凝胶是指在受到外界物理或化学刺激(如PH、 温度、 溶剂、 压力、 光照和 离子强度) 下， 能够发生溶胶 ‑凝胶转变。 因此， 根据肿瘤微环境特性(例如PH较低， 谷胱甘肽含量较 高)， 设计能够在肿瘤微环境中智能响应的多肽水凝胶载体， 在抗癌化学药物控制释放方面 有着广阔的应用前 景。 发明内容 [0004]发明目的： 本 发明目的是提供具有较好生物相容性、 降解性、 机械性能等的可以自 组装形成PH响应载 药水凝胶的多肽和水凝胶。 [0005]本发明的另一目的是提供所述具有较好生物相容性、 降解性、 机械性能等的可以 自组装形成PH响应载 药水凝胶的多肽和水凝胶的制备 方法和用途。 [0006]技术方案： 本发明提供一种可以自组装形成PH响应载药水凝胶的多肽， 多肽序列 为： FOVVVEF， 其中， F＝苯丙氨酸， O＝鸟氨酸， V＝缬氨酸， E＝谷氨酸。 [0007]一种PH响应自组装载药多肽水凝胶的制备方法， 将权利要求1所述多肽溶于去离 子水中， 涡旋 至充分溶解， 调节PH， 于室温下静置成胶。 [0008]进一步地， 所述成胶浓度为15 ‑20mg/ml。 所述装载药为盐酸阿霉素。 所述在室温下 静置时间为20mi n‑1day。 [0009]所述的可以自组装形成PH响应载 药水凝胶的多肽的制备 方法， 包括如下步骤： [0010](1)将第一个氨基酸共价连接 到树脂上： [0011]称取C端第一个氨基酸(4mmol)于50mL的离心管中， 加入20mL  DMF将其溶解， 然后 加入2mL DIEA(12mmol)振荡摇匀1min， 待溶液澄清后加入反应器中， 将反应器置于30℃的 摇床中反应。 然后用3倍 树脂体积的DMF洗涤四 次， 抽干待用。 [0012](2)去保护：说　明　书 1/6 页 3 CN 113754730 B 3