(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111275445.7 (22)申请日 2021.10.2 9 (71)申请人 大连理工大 学 地址 116024 辽宁省大连市高新园区凌工 路2号 (72)发明人 王静云　曾爽　陈麒先　张留伟　 (74)专利代理 机构 大连东方专利代理有限责任 公司 21212 代理人 房艳萍　李馨 (51)Int.Cl. C07D 209/62(2006.01) C09K 11/06(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 可激活肿瘤细胞焦亡的细胞器靶向光敏剂 及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种可激活肿瘤细胞焦亡的 细胞器靶向光敏剂及其制备方法和应用。 所述 Mito‑ZS光敏剂为线粒体靶向光敏剂； 所述L yso‑ ZS光敏剂为溶酶体靶向光敏剂； 所述ER ‑ZS光敏 剂为内质网靶向光敏剂。 所述光敏剂通过对肿瘤 细胞内细胞器精准靶向治疗， 激活细胞焦亡通 路， 使光动力治疗与免疫治疗策略完美结合， 在 癌症治疗领域具有广阔的应用前 景。 权利要求书2页 说明书14页 附图8页 CN 113956190 A 2022.01.21 CN 113956190 A 1.一种可激活肿瘤细胞焦亡的细胞器靶向光敏剂， 其特征在于， 所述细胞器靶向光敏 剂的结构通式为Mito ‑ZS、 Lyso‑ZS或ER‑ZS， 如下所示： 2.根据权利要求1所述的可激活肿瘤细胞焦亡的细胞器靶向光敏剂， 其特征在于， 所述 Mito‑ZS光敏剂为线粒体靶向光敏剂； 所述Lyso ‑ZS光敏剂为溶酶体靶向光敏剂； 所述ER ‑ZS 光敏剂为内质网靶向光敏剂。 3.权利要求1或2所述的可激活肿瘤细胞焦亡的细胞器靶向光敏剂的制备方法， 其特征 在于， 包括如下步骤： (一)Mito ‑ZS光敏剂 (1)化合物1的合成： 将2,3,3 ‑三甲基‑3H‑苯并[g]吲哚与碘乙烷溶于乙腈中， 在80 ‑100 ℃回流20 ‑24小时， 得到化 合物1； (2)化合物Mito ‑ZS的合成： 将上步所得化合物1与3,5 ‑二碘‑4‑羟基苯甲醛溶于乙醇 中， 并滴入哌啶， 室温反应20 ‑24小时， 得到化 合物Mito ‑ZS； (二)Lyso ‑ZS光敏剂 (1)化合物2的合成： 将2,3,3 ‑三甲基‑3H‑苯并[g]吲哚与对溴甲基苯甲酸溶于乙腈 中， 在80‑100℃回流过夜， 得到化 合物2； (2)化合物S ‑1的合成： 将上步所得化合物2与3,5 ‑二碘‑4‑羟基苯甲醛溶于乙醇中， 并 滴入哌啶， 室温反应20 ‑24小时， 得到化 合物S‑1； (3)化合物Lyso ‑ZS的合成： 先将化合物S ‑1、 2‑(7‑氮杂苯并三氮唑) ‑N,N,N',N' ‑四甲 基脲六氟磷酸酯溶于N,N ‑二甲基甲酰胺中， 再加入N,N ‑二异丙基乙胺， 室温搅拌1 ‑2小时 后， 再加入N ‑(2‑氨基乙基)吗啉并室温反应3 ‑6小时， 得到化 合物Lyso ‑ZS； (三)ER‑ZS光敏剂 (1)化合物3的合成： 将乙二胺溶于二氯甲烷中， 并将溶于二氯甲烷中的对甲苯磺酰氯 滴入反应 体系， 室温反应20 ‑24小时， 得到化 合物3； (2)化合物ER ‑ZS的合成： 先将化合物S ‑1、 2‑(7‑氮杂苯并三氮唑) ‑N,N,N',N' ‑四甲基 脲六氟磷酸酯溶于N,N ‑二甲基甲酰胺， 再加入N,N ‑二异丙基乙胺， 室温搅拌1 ‑2小时后， 再 加入化合物3并室温反应3 ‑6小时， 得到化 合物ER‑ZS； 反应式如下：权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113956190 A 24.根据权利要求3所述的可激活肿瘤细胞焦亡的细胞器靶向光敏剂的制备方法， 其特 征在于， 在Mito ‑ZS光敏剂的制备过程中， 所述2,3,3 ‑三甲基‑3H‑苯并[g]吲哚与碘乙烷的 摩尔比为1:1 ‑1.5； 所述 化合物1与3,5 ‑二碘‑4‑羟基苯甲醛的摩尔比为1:1 ‑1.5； 在Lyso‑ZS光敏剂的制备过程中， 所述2,3,3 ‑三甲基‑3H‑苯并[g]吲哚与对溴甲基苯甲 酸的摩尔比为1:1 ‑1.5； 所述化合物2与3,5 ‑二碘‑4‑羟基苯甲醛的摩尔比为1:1 ‑1.5； 所述 化合物S‑1、 2‑(7‑氮杂苯并三氮唑) ‑N,N,N',N' ‑四甲基脲六氟磷酸酯、 N,N ‑二异丙基乙胺 与N‑(2‑氨基乙基)吗啉的摩尔比为1： 2： 2： 1.1 在ER‑ZS光敏剂的制备过程 中， 所述乙二胺与对甲苯磺酰氯的摩尔比为2 ‑10： 1； 化合物 S‑1、 2‑(7‑氮杂苯并三氮唑) ‑N,N,N',N' ‑四甲基脲六氟磷酸酯、 N,N ‑二异丙基乙胺与化合 物3的摩尔比为1： 2： 2： 1.1。 5.根据权利要求3所述的可激活肿瘤细胞焦亡的细胞器靶向光敏剂的制备方法， 其特 征在于， 在Mito ‑ZS光敏剂的制备过程中， 所述2,3,3 ‑三甲基‑3H‑苯并[g]吲哚与乙腈的比 例为17mmol： 15‑20mL； 所述 化合物1与乙醇的比例关系为0.82m mol： 15‑20mL； 在Lyso‑ZS光敏剂的制备过程中， 所述2,3,3 ‑三甲基‑3H‑苯并[g]吲哚与乙腈的比例关 系为5.08mmol： 20 ‑25mL； 所述化合物2与乙醇的比例为0.47mmol： 10 ‑15mL； 所述化合物S ‑1 与N,N‑二甲基甲酰胺的比例为0.13m mol： 3‑5mL； 在ER‑ZS光敏剂的制 备过程中， 乙二胺与溶于乙二胺的二氯甲烷的比例为25mmol： 90 ‑ 120mL； 对甲苯磺酰氯与溶于对甲苯磺酰氯的二氯甲烷的比例为5mmol： 15 ‑20mL； 化合物S ‑1 与N,N‑二甲基甲酰胺的比例为0.13m mol： 3‑5mL。 6.根据权利要求3所述的可激活肿瘤细胞焦亡的细胞器靶向光敏剂的制备方法， 其特 征在于， 在Mito ‑ZS和Lyso ‑ZS光敏剂的制备过程中， 所述 哌啶的用量为乙醇体积的0.5％ ‑ 1％。 7.权利要求1或2所述的可激活肿瘤细胞焦亡的细胞器靶向光敏剂在肿瘤治疗中的应 用。 8.根据权利要求7 所述的应用， 其特 征在于， 所述 光敏剂在光动力肿瘤治疗中的应用。 9.根据权利要求7或8所述的应用， 其特 征在于， 所述肿瘤为宫颈癌、 乳腺癌或肝癌。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113956190 A 3