(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111273090.8 (22)申请日 2021.10.2 9 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114146181 A (43)申请公布日 2022.03.08 (73)专利权人 徐诺药业 （南京） 有限公司 地址 211899 江苏省南京市江北新区药谷 大道11号生命科技岛02栋 3层 (72)发明人 吴文涛　徐英霖　 (74)专利代理 机构 北京三聚阳光知识产权代理 有限公司 1 1250 专利代理师 李红团 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 31/343(2006.01)A61K 39/395(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 WO 20170 53823 A1,2017.0 3.30 CN 110013556 A,2019.07.16 CN 103889409 A,2014.0 6.25 审查员 王慧研 (54)发明名称 含Pan-HDAC和免疫检查点抑制剂的组合及 应用 (57)摘要 本申请提供了Pan ‑HDAC抑制剂N ‑羟基‑4‑ {2‑[3‑(N,N‑二甲基氨基甲基)苯并呋喃 ‑2‑基羰 基氨基]乙氧基} ‑苯甲酰胺和免疫检查点抑制 剂， 如PD‑1抗体的组合在制备预防复发性淋巴瘤 的药物中的应用； 本发明的N ‑羟基‑4‑{2‑[3‑(N, N‑二甲基氨 基甲基)苯并呋喃 ‑2‑基羰基氨 基]乙 氧基}‑苯甲酰胺盐优选对甲苯磺酸盐， 免疫检查 点抑制剂优选为PD ‑1， 二者的含量比例优选5 ‑ 10:1‑5。 实验表明Pan ‑HDAC抑制剂N ‑羟基‑4‑{2‑ [3‑(N,N‑二甲基氨基甲基)苯并呋喃 ‑2‑基羰基 氨基]乙氧基} ‑苯甲酰胺和免疫检查点抑制剂， 如PD‑1抗体的组合可以有效预防复发性淋巴瘤。 权利要求书1页 说明书16页 附图4页 CN 114146181 B 2022.09.09 CN 114146181 B 1.一种药物组合物在制备诱发免疫记忆从而预防复发性淋巴瘤的药物中的应用， 其特 征在于， 所述药物组合物包含Pan ‑HDAC抑制剂和免疫检查点抑制剂； 其中所述Pan ‑HDAC抑 制剂为N‑羟基‑4‑{2‑[3‑(N,N‑二甲基氨基甲基)苯并呋喃 ‑2‑基羰基氨基 ]乙氧基} ‑苯甲酰 胺的对甲苯磺酸盐； 所述免疫检查点抑制剂为PD ‑1抗体； 所述Pan ‑HDAC抑制剂和所述免疫 检查点抑制剂的重量比例为8 :1。 2.根据权利要求1所述的一种药物组合物在制备预防复发性淋巴瘤的药物中的应用， 其中所述药物组合 为口服制剂或注射剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114146181 B 2含Pan‑HDAC和免疫检查点抑制剂的组合及应用 技术领域 [0001]本申请属于癌症治疗领域， 具体地， 本发明涉及包含Pan ‑HDAC抑制剂和免疫检查 点抑制剂的组合在制备 预防复发性淋巴瘤的药物中的应用。 背景技术 [0002]表观遗传学是研究不涉及DNA序列改变 的基因表达和调控的可遗传修饰， 即探索 从基因演绎为表型 的过程和机制的一门新兴学科。 表观遗传学修饰及其遗传机制包括DNA 甲基化、 组蛋白修饰、 非编码RNA和 基因组印记等。 目前研究最为广泛和深入的组蛋白修饰 是核小体组蛋白赖氨酸乙酰化； 在染色质重塑和基因表达调控等方面发挥重要作用， 这种 修饰在体内受到组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶(histone  deacetylase， HDAC)的高度动态 调控。 HDAC在肿 瘤发生和发展的多个环节 中扮演着非常重要的角色； HDAC基因表达变化和 突变， 诱导关键基因异常转录， 从而影响到肿瘤抑癌基因沉默、 细胞分化、 血管生成、 细胞迁 移、 细胞周期异常、 信号传导及细胞附着等。 Pan ‑HDAC抑制剂通过靶向抑制HDAC， 调控组蛋 白的乙酰化， 进而调控关键的肿瘤抑制蛋白和原癌基因， 因此也成为癌症治疗的可选途径 之一。 N‑羟基‑4‑{2‑[3‑(N,N‑二甲基氨基甲基)苯并呋喃 ‑2‑基羰基氨基]乙氧基} ‑苯甲酰 胺属于Pan ‑HDAC抑制剂， 可作用于HDAC1、 2、 3、 6、 10亚型， 实验表明其可以通过多种途径对 肿瘤产生抑制效果。 [0003]免疫检查点是一类可以调节自身免疫功能的蛋白小分子， 免疫检查点是肿瘤发生 和进展中免疫耐受的主要原因之一， 可以通过抑制和刺激适当的免疫检查点来实现对肿瘤 的治疗， 目前研究较多并已投入市场的免疫检查点抑制剂药物主要为PD ‑1、 PD‑L1、 CTLA‑4 抗体类药物， 如伊匹单抗、 帕姆单抗、 纳武单抗、 阿特珠单抗、 德瓦鲁单抗、 阿维单抗等。 尽管 免疫检查点抑制剂药物在临床上取得了巨大 的成功， 但也存在一些不足， 如人群总体有效 率不高， 耐药问题 导致其应用受限。 基于我们对Pan ‑HDAC抑制剂作用机制的深刻认识， 我们 就N‑羟基‑4‑{2‑[3‑(N,N‑二甲基氨基甲基)苯并呋喃 ‑2‑基羰基氨基]乙氧基} ‑苯甲酰胺在 提高免疫检查点抑制剂的有效率及克服、 延缓继发性耐药方面进行了研究， 并获得了显著 的实质性结果。 我们的研究表明N ‑羟基‑4‑{2‑[3‑(N,N‑二甲基氨基甲基)苯并呋喃 ‑2‑基羰 基氨基]乙氧基} ‑苯甲酰胺不但能显著提高免疫检查点抑制剂的有效率， 延长荷瘤动物的 生存期， 而且还发现对于治疗中肿瘤完全消退的动物， 其体内产生了免疫记忆细胞， 当遇到 相同肿瘤细胞再激发时， 能够起到长期保护作用。 我们本项研究成果将完善肿瘤个体化治 疗方案及不同治疗策略的应用， 进一 步推进肿瘤精准治疗的发展。 [0004]目前尚无将Pan ‑HDAC和免疫检查 点抑制剂联合应用的药物或治疗方法先例。 发明内容 [0005]一方面， 本发明提供了一种药物组合在制 备预防复发性淋巴瘤的药物中的应用， 所述药物组合包含Pan ‑HDAC抑制剂和免疫检查点抑制剂； Pan ‑HDAC抑制剂优选为N ‑羟基‑ 4‑{2‑[3‑(N,N‑二甲基氨基甲基)苯并呋喃 ‑2‑基羰基氨基 ]乙氧基} ‑苯甲酰胺或其盐； 免疫说　明　书 1/16 页 3 CN 114146181 B 3