(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111235132.9 (22)申请日 2021.10.2 2 (66)本国优先权数据 202011145818.4 2020.10.23 CN (71)申请人 上海润石医药 科技有限公司 地址 200040 上海市 静安区南京西路1486 号5002-N室 申请人 中国科学院上海药物研究所 (72)发明人 曲凡志　张翱　丁健　门利玲　 杨汉煜　孙静　 (74)专利代理 机构 北京林达刘知识产权代理事 务所(普通 合伙) 11277 专利代理师 刘新宇　李茂家 (51)Int.Cl. C07D 487/14(2006.01)A61K 31/519(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 固体形式的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂化合 物及其用途 (57)摘要 本发明提供了一种化合物A、 其溶剂合物或 水合物的固体形式、 结晶形式、 晶型及制备方法 和用途， 所得化合物A的结晶形式具有结晶度好、 稳定性好， 化合物A具有良好的布鲁顿酪氨酸激 酶抑制活性、 细胞抑制活性、 体内抗肿瘤活性、 药 代性质和代谢稳定性。 权利要求书3页 说明书33页 附图9页 CN 114478547 A 2022.05.13 CN 114478547 A 1.固体形式的式(A)所示 化合物、 其溶剂合物或水合物， 2.结晶形式的式(A)所示 化合物、 其溶剂合物或水合物。 3.根据权利要求2所述的结晶形式的式(A)所示化合物、 其溶剂合物或水合物， 其特征 在于， 所述结 晶形式为无溶剂且无水结 晶形式或水合物结 晶形式， 优选为无溶剂且无水结 晶形式。 4.根据权利要求2所述的结晶形式的式(A)所示化合物、 其溶剂合物或水合物， 其为式 (A)所示化合物、 其溶剂合物或水合物的晶型I， 其特征在于， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下列 2 θ角处具有特 征衍射峰： 4.8 ±0.2°， 11.6±0.2°， 13.6±0.2°； 或者， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰： 4.8 ±0.2°， 11.6±0.2°， 13.6±0.2°， 23.4±0.2°； 或者， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰： 4.8 ±0.2°， 11.6±0.2°， 13.6±0.2°， 18.7±0.2°， 23.4±0.2°； 或者， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰： 4.8 ±0.2°， 11.6±0.2°， 13.6±0.2°， 16.2±0.2°， 18.7±0.2°， 23.4±0.2°； 或者， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰： 4.8 ±0.2°， 11.6±0.2°， 13.6±0.2°， 16.2±0.2°， 18.7±0.2°， 23.4±0.2°， 26.1±0.2°； 或者， 其具有基本上如图3所示的X ‑射线粉末衍 射图谱。 5.根据权利要求 4所述的晶型I， 其差示扫描量热曲线在 在274.74 ±3℃有一个放热峰； 或者， 其具有基本上如图4所示的D SC图谱。 6.根据权利要求2所述的结晶形式的式(A)所示化合物、 其溶剂合物或水合物， 其为式 (A)所示化合物、 其溶剂合物或水合物的晶型II， 其特征在于， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下 列2 θ角处具有特 征衍射峰： 8.5 ±0.2°， 10.6±0.2°， 15.0±0.2°； 或者， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰： 7.0 ±0.2°， 8.5±0.2°， 10.6±0.2°， 15.0±0.2°， 22.1±0.2°； 或者， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰： 7.0 ±0.2°， 7.9±0.2°， 8.5±0.2°， 10.6±0.2°， 15.0±0.2°， 22.1±0.2°， 25.3±0.2°； 或者， 其具有基本上如图5所示的X ‑射线粉末衍 射图谱。 7.根据权利要求2所述的结晶形式的式(A)所示化合物、 其溶剂合物或水合物， 其为式 (A)所示化合物、 其溶剂合物或水合物的晶型III， 其特征在于， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下 列2 θ角处具有特 征衍射峰： 4.3 ±0.2°， 8.6±0.2°， 10.6±0.2°， 15.1±0.2°， 16.2±0.2°； 或者， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰： 4.3 ±0.2°， 7.1±0.2°，权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 114478547 A 28.6±0.2°， 10.6±0.2°， 15.1±0.2°， 16.2±0.2°， 25.5±0.2°； 或者， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰： 4.3 ±0.2°， 7.1±0.2°， 8.0±0.2°， 8.6±0.2°， 10.6±0.2°， 15.1±0.2°， 16.2±0.2°， 22.3±0.2°， 25.5±0.2°； 或者， 其具有基本上如图7 所示的X‑射线粉末衍 射图谱。 8.根据权利要求2所述的结晶形式的式(A)所示化合物、 其溶剂合物或水合物， 其为式 (A)所示化合物、 其溶剂合物或水合物的晶型IV， 其特征在于， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下 列2 θ角处具有特 征衍射峰： 6.3 ±0.2°， 9.7±0.2°， 12.8±0.2°； 或者， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰： 5.1 ±0.2°， 6.3±0.2°， 9.7±0.2°， 12.8±0.2°， 14.1±0.2°； 或者， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰： 5.1 ±0.2°， 6.3±0.2°， 9.7±0.2°， 12.8±0.2°， 14.1±0.2°， 19.0±0.2°； 或者， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰： 5.1 ±0.2°， 6.3±0.2°， 9.7±0.2°， 12.8±0.2°， 14.1±0.2°， 15.6±0.2°， 19.0±0.2°， 21.9±0.2°； 或者， 其具有基本上如图9所示的X ‑射线粉末衍 射图谱。 9.根据权利要求2所述的结晶形式的式(A)所示化合物、 其溶剂合物或水合物， 其为式 (A)所示化合物、 其溶剂合物或水合物的晶型V， 其特征在于， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下列 2 θ角处具有特 征衍射峰： 5.6 ±0.2°， 7.1±0.2°， 14.3±0.2°； 或者， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰： 5.6 ±0.2°， 7.1±0.2°， 11.5±0.2°， 13.8±0.2°， 14.3±0.2°； 或者， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰： 5.6 ±0.2°， 7.1±0.2°， 11.5±0.2°， 13.8±0.2°， 14.3±0.2°， 17.0±0.2°， 21.9±0.2°； 或者， 其具有基本上如图1 1所示的X ‑射线粉末衍 射图谱。 10.根据权利要求2所述的结晶形式的式(A)所示化合物、 其溶剂合物或水合物， 其为式 (A)所示化合物、 其溶剂合物或水合物的晶型VI， 其特征在于， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下 列2 θ角处具有特 征衍射峰： 6.2 ±0.2°， 9.4±0.2°， 12.5±0.2°； 或者， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰： 6.2 ±0.2°， 9.4±0.2°， 12.5±0.2°， 15.2±0.2°， 21.4±0.2°； 或者， 其X ‑射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰： 5.0 ±0.2°， 6.2±0.2°， 9.4±0.2°， 12.5±0.2°， 15.2±0.2°， 21.4±0.2°， 24.7±0.2°； 或者， 其具有基本上如图12所示的X ‑射线粉末衍 射图谱。 11.一种药物 组合物， 包含权利要求1所述的固体形式的式(A)化合物、 其溶剂合物或水 合物、 或权利要求2或3所述的结晶形式的式(A)化合物、 其溶剂合物、 水合物或其结晶组合 物； 优选地， 所述药物组合物包含权利要求4或5所述式(A)所示化合物的晶型I、 权利要求6 所述式(A)所示化合物的晶型II、 权利要求7所述式(A)所示化合物的晶型III、 权利要求8所 述式(A)所示化合物的晶型IV、 权利要求9所述式(A)所示化合物的晶型V、 权利要求10所述 式(A)所示 化合物的晶型VI中的一种或多种。 12.根据权利要求1所述的固体形式的式(A)所示化合物、 其溶剂合物或水合物、 权利要 求2或3所述的结晶形式的式(A)所示化合物、 其溶剂合物或水合物、 权利要求4～10任意一权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 114478547 A 3