(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111105704.1 (22)申请日 2021.09.2 2 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113813232 A (43)申请公布日 2021.12.21 (73)专利权人 滨州医学院 地址 264003 山东省烟台市莱山区观海路 346号 (72)发明人 胡京汇　陈静　管振鑫　王春华　 侯桂革　 (74)专利代理 机构 北京智桥联合知识产权代理 事务所(普通 合伙) 11560 专利代理师 程小艳 (51)Int.Cl. A61K 9/127(2006.01)A61K 47/42(2017.01) A61K 31/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (56)对比文件 CN 10283 6127 A,2012.12.26 CN 10283 6127 A,2012.12.26 US 2004/0157767 A1,20 04.08.12 审查员 聂俊杰 (54)发明名称 基于肿瘤转铁蛋白调控的自增强靶向纳米 药物及其制备方法、 应用 (57)摘要 本发明提供了一种基于肿瘤转铁蛋白调控 的自增强靶向纳米药物及其制备方法和应用， 所 述纳米药物由脂质体自组装形成， 其中， 包括脂 质体表面修饰的转铁蛋白(Transferrin， Tf)和 磷脂双分子层之间疏水腔负载的疏水性药物去 铁胺(Deferoxamine， DFO)。 脂质体 载体与负载的 药物以亲疏水作用力形成非缀合的位置关系。 本 发明通过优化制备工艺， 最终成功制备得到纳米 药物， 产物粒径适中可控。 纳米颗粒表面转铁蛋 白靶向肿瘤细胞表面过表达的转铁蛋白受体， 纳 米药物中DFO与肿瘤细胞内的三价铁离子络合， 降低肿瘤细胞内铁离子含量， 促进肿瘤细胞表面 转铁蛋白受体的进一步表达， 增强纳米药物的自 主靶向性。 因此， 该纳米药物有望提高对肿瘤细 胞的特异靶向性。 权利要求书2页 说明书5页 附图3页 CN 113813232 B 2022.12.06 CN 113813232 B 1.基于肿瘤转铁蛋白调控的自增强靶向纳米药物， 其特征在于， 所述纳米药物由脂质 体自组装形成， 包括脂质体表面修饰的转铁蛋白和磷脂双分子层之 间疏水腔负载的疏水性 去铁胺； 所述纳米药物以磷脂双分子层为载体， 表面用转铁蛋白修饰， 疏水性去铁胺扦插入双 分子层间的疏 水腔； 其中， 转铁蛋白用于特异性靶向转铁蛋白过表达的肿瘤 细胞； 去铁胺用于络合铁离子， 降低肿瘤细胞内铁离子含量， 促进肿瘤细胞表面转铁蛋白受 体的表达， 进一 步增强纳米药物的特异靶向性。 2.根据权利要求1所述的纳米药物， 其特征在于， 所述纳米药物的平均粒径为100~ 200nm。 3.根据权利要求1所述的纳米药物， 其特征在于， 所述纳米药物中去铁胺的载药率为 4.6~5.7%。 4.根据权利要求1所述的纳米药物， 其特征在于， 所述纳米药物中转铁 蛋白的接枝率为 40~45%。 5.根据权利要求1~4中任一项所述的纳米药物的制备方法， 其特征在于， 所属制备方法 为： 脂质体旋蒸得到均匀分散的薄膜， 而后脂质体薄膜在溶有疏水药物去铁胺的水溶液中 水化， 经整粒、 超滤后与活化的转铁蛋白在常温下搅拌， 再超滤即为所述纳米药物。 6.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 所述纳米药物的组装方法包括以下步 骤： 1） 用水分别将1 ‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、 N ‑羟基琥珀酰亚胺、 转铁 蛋白溶解， 搅拌均匀， 使转铁蛋白充分活化； 2） 分别用有机溶剂溶解二棕榈酰磷脂酰胆碱、 胆固醇、 二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺   ‑聚 乙二醇‑羧基， 混合均匀， 旋蒸， 确保有机溶剂完全混发； 3） 加入溶有 去铁胺的水 溶液， 超声； 推挤脂质体， 超滤管洗后， 与活化的转铁蛋白共同搅拌， 再超滤管洗后即得所述纳米药 物。 7.根据权利要求6所述的制备 方法， 其特 征在于， 所述有机溶剂为 三氯甲烷； 所述1‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、 N ‑羟基琥珀酰亚胺、 二棕榈 酰磷脂 酰胆碱、 胆固醇、 二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺   ‑聚乙二醇 ‑羧基的浓度为10mg/mL； 去铁胺、 转 铁蛋白的浓度为1mg/mL； 所述二棕榈酰磷脂酰胆碱、 胆固醇、 二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺   ‑聚乙二醇 ‑羧基、 去铁 胺混合的体积比例为1 1:1:4:11； 所述1‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、 N ‑羟基琥珀酰亚胺、 转铁蛋白混合 的体积比例为10:1:1。 8.根据权利要求6所述的制备 方法， 其特 征在于， 所述旋蒸温度为 40℃~50℃； 所述旋蒸转速为5 0rpm， 旋蒸时间为15~20min； 所述超声温度为 40℃~50℃； 所述超声时间为3 0~40min；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113813232 B 2所述搅拌速度为 450rpm， 搅拌时间为24h； 所述超滤离心管的10 0kDa。 9.根据权利要求1~4中任一项所述的纳米药物在制备调控肿瘤细胞表面转铁 蛋白受体 表达， 自主增强纳米药物靶向性的药品中应用。 10.根据权利 要求9的应用， 所述肿瘤细胞为人源乳腺癌细胞株SK ‑BR‑3、 人源结直肠腺 癌细胞株CACO ‑2、 人源宫颈癌细胞株Hela  。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113813232 B 3