(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111105218.X (22)申请日 2021.09.2 2 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113651868 A (43)申请公布日 2021.11.16 (73)专利权人 南京菲力康医药 科技有限公司 地址 211103 江苏省南京市江宁区天元东 路2289号5号楼 (72)发明人 陈西敬　赵娣　秦智莹　孙蒙琪　 边玥莹　雷舒月　杜茜　 (74)专利代理 机构 北京中政联科专利代理事务 所(普通合伙) 11489 专利代理师 谢恺 (51)Int.Cl. C07J 63/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01) 审查员 何奕秋 (54)发明名称 基于顺铂衍生的含熊果酸配体的四价铂抗 癌配合物及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明属于药物 化学领域， 具体涉及一种基 于顺铂衍生的含熊果酸配体的四价铂抗癌配合 物及其制备方法和应用。 本发明公开的该系 列含 熊果酸配体的Pt(IV)配合物以顺铂为基础母核， 在轴向一端引入熊果酸衍生配体， 另一端引入 ‑ Cl或‑OH基团； 或在轴向两端均引入熊果酸衍生 配体， 该系列 Pt(IV)配合物的制备所使用的原料 价廉易得， 方法简单易行， 易于操作， 适用于规模 化生产。 体外实验表明Pt(IV)配合物US ‑CIS‑CL 和US‑CIS‑OH显示出很高的抗癌活性， 优于顺铂， 并具有较好的癌细胞选择性， 同时对顺铂耐药的 癌细胞也表现出良好的抗癌活性， 有潜力开发成 为一种高效低毒并克服 顺铂耐药的抗癌新药。 权利要求书4页 说明书19页 附图14页 CN 113651868 B 2022.05.10 CN 113651868 B 1.基于顺铂衍生的含熊果酸配体的四价铂抗癌配合物， 其特征在于， 所述四价铂抗癌 配合物为US ‑CIS‑CL， 其结构式如式 Ⅰ所示(化学式C35H59Cl3N2O6Pt)： 2.基于顺铂衍生的含熊果酸配体的四价铂抗癌配合物， 其特征在于， 所述四价铂抗癌 配合物为US ‑CIS‑OH， 其结构式如式 Ⅲ所示(化学式C35H60Cl2N2O7Pt)： 3.根据权利要求1所述的四价铂抗癌配合物的制备方法， 其特征在于， 所述 四价铂抗癌 配合物US ‑CIS‑CL的制备 方法， 包括如下步骤： (1)铂(IV)中间体的合成权　利　要　求　书 1/4 页 2 CN 113651868 B 2向1当量的8.0mmoL顺铂的水溶液450mL中， 逐滴加入1.1当量的8.8mmoL的N ‑氯代丁二 酰亚胺1.2 g； 将混合物在室温搅拌过夜后， 通过过滤除去黑色沉积物； 减压浓缩滤液， 并沉 淀出黄色固体； 收集固体， 分别用乙醇和乙醚洗涤， 然后 真空干燥， 得到所需产物铂(IV)中 间体单氯单 羟基顺铂； (2)熊果酸衍生物的合成 向1当量的1.09 mmoL熊果酸溶液500mg溶解在10mL的N,N ‑二甲基甲酰胺DMF， 加入2 当量 的2.19mmoL碳酸钾303mg， 在室温下搅拌30分钟后， 加入2当量的3.27mmoL甲基碘311mg、 148 μL， 并继续搅拌24h； 将混合物缓慢加入5％盐酸30mL中， 滤出沉淀物并用水洗涤； 经甲醇重 结晶或色谱纯化后， 得到UM白色固体487mg， 收率95％； 向1当量1.06mmoL的UM  500mg和0.1当量0.106mmoL的4 ‑二甲基氨基吡啶13mg的无水二 氯甲烷15mL溶液中加入4当量4.24mmoL的琥珀酸酐424mg和1当量的1.06mmoL的三乙胺 107mg、 134 μL， 继续搅拌36小时， 减压蒸发溶剂； 将残 余物用乙酸乙酯稀释， 并用水和饱和氯 化钠溶液洗涤， 有机相用无水硫酸镁干燥； 减压过滤和蒸发溶剂， 得到白色固体， 将其通过 硅胶色谱法纯化， 用乙酸乙酯 ‑石油醚的梯度洗脱， 得到U ‑SA白色固体490mg， 收率81％； (3)熊果酸衍生物‑铂(IV)配合物US ‑CIS‑CL的合成 向1当量0.88mmoL的U ‑SA 500mg和1当量0.88mmoL的O ‑苯并三氮唑 ‑N,N,N,N‑四甲基脲 四氟硼酸TBTU  283mg的无水DMF  20mL溶液中加入1当量0.88mmoL单氯单羟基顺铂310.2mg 和1当量0.88mmoL乙基二异丙胺113.7mg、 142 μL， 继续搅拌5小时； 减压蒸发溶剂， 将其通过权　利　要　求　书 2/4 页 3 CN 113651868 B 3