(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111247403.2 (22)申请日 2021.10.26 (66)本国优先权数据 202011158144.1 2020.10.26 CN (71)申请人 江苏先声药业有限公司 地址 210042 江苏省南京市玄武区玄武大 道699号-18 (72)发明人 尹雅杰　林巧平　刘佳雯　夏金强　 任晋生　 (51)Int.Cl. A61K 9/10(2006.01) A61K 9/52(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 47/24(2006.01)A61K 31/337(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61K 31/427(2006.01) A61K 31/513(2006.01) A61K 31/4418(2006.01) A61K 31/4725(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 多西他赛固体脂质纳米粒组合物及其制备 方法 (57)摘要 本申请提供了一种多西他赛固体脂质纳米 粒组合物及其制备方法， 有效避免了使用注射手 段进行多西他赛给药时由于溶媒中的吐温80等 造成的较大的毒副作用。 本发明的口服固体脂质 纳米粒组合物具有经济、 安全、 病人顺应性强、 生 物利用度高、 体内缓慢释放等技术效果， 能够长 期维持较高的血药浓度， 从而为扩 大多西他赛的 适用人群和适应症提供 可能。 权利要求书2页 说明书14页 附图3页 CN 114469860 A 2022.05.13 CN 114469860 A 1.一种多西他赛固体脂质纳米粒组合物， 其特征在于， 所述组合物包含多西他赛、 固体 脂质和乳化剂； 所述固体脂质选自以下中至少两种的组合： Gelucire、 Suppocire、 卵磷脂、 大豆磷脂、 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、 二油酰磷脂酰乙醇胺、 单双硬脂酸甘油酯、 胆固醇； 所述 乳化剂选自以下中的一种或多种的组合： 聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、 聚氧乙烯脱水山梨醇 脂肪酸酯、 聚乙二醇、 维生素E的聚乙二醇衍生物、 聚乙烯吡 咯烷酮、 聚氧乙烯聚氧丙烯 醚嵌 段共聚物、 天然或氢化 植物油与环氧乙烷的反应产物。 2.如权利要求1所述的多西他赛固体脂质纳米粒组合物， 其中所述多西他赛占总组合 物的质量比为0.1％～16％， 优选1％～16％； 固体脂质占总组合物的质量比为10％～80％， 优选15％～75％； 乳化剂占总组合物的质量比为10％～75％， 优选15％～70％。 3.如权利要求1所述的多西他赛固体脂质纳米粒组合物， 其中所述组合物进一步包含 冻干保护剂。 4.如权利要求3所述的多西他赛固体脂质纳米粒组合物， 其中所述冻干保护剂选自如 下中的一种或多种的混合物： 糖类或多 元醇， 优选蔗糖、 乳糖、 甘露醇、 葡萄糖、 海藻糖、 麦芽 糖、 山梨醇、 葡聚糖； 盐类， 优选乳酸钙、 硫酸钠、 谷氨酸钠、 氯化钠等； 聚合物， 优选葡聚糖、 聚乙二醇、 聚维酮， 优选蔗糖、 乳糖或甘露醇。 5.如权利要求1所述的多西他赛固体脂质纳米粒组合物， 其中所述组合物进一步包含 一种或多种另外的药学上的活性成分， 其中所述一种或多种另外的药学上的活性成分优选 CYP3A4抑制剂， 更优选利托那 韦、 阿扎那 韦、 沙喹那 韦、 洛匹那 韦、 达鲁那 韦、 茚地那 韦、 奈非 那韦、 替普那韦、 克拉霉素、 泰利霉素、 奈法唑酮、 伊曲康唑、 酮康唑、 胺碘酮、 红霉素、 氟康 唑、 咪康唑、 地尔硫卓、 维拉帕米、 地拉韦定、 氨普那韦、 氟沙那韦、 康尼 普坦、 西咪替丁中的 一种或多种， 更优选自利托那韦、 阿扎那韦、 洛匹那韦、 沙喹那韦中的一种或多种。 6.如权利要求5所述的多西他赛固体脂质纳米粒组合物， 其中多西他赛的质量与其余 活性成分的质量比为1： 10～10： 1， 优选1： 5～5： 1。 7.如权利要求1 ‑6任一项所述多西他赛固体脂质纳米粒组合物的制备方法， 其特征在 于， 包含以下步骤： (1)活性成分与固体脂质溶于有机溶剂， 在超声和/或加热 下使之溶解， 作为有机相； (2)乳化剂溶于水作为水相， 并将水相加热至 50‑90℃； (3)搅拌下， 将有机相加入至水相中， 50 ‑90℃搅拌乳化以除去有机溶剂， 以及可选地对 所得样品进行高压均质操作； (4)将体系转移至 0℃‑室温下冷却搅拌， 得到所述多西他 赛固体脂质纳米粒混悬 液； (5)可选地， 对步骤(4)所得多西他赛固体脂质 纳米粒混悬液进行喷雾干燥， 或者在可 选地加入冻干保护剂条件下进行冷冻干燥， 得到所述固体脂质纳米粒组合物； 所述冻干保护剂选自如下中的一种或多种的混合物： 糖类或多元醇， 优选蔗糖、 乳糖、 甘露醇、 葡萄糖、 海藻糖、 麦芽糖、 山梨醇、 葡聚糖； 盐类， 优选乳酸钙、 硫酸钠、 谷氨酸钠、 氯 化钠等； 聚合物， 优选葡聚糖、 聚乙二醇、 聚维酮； 所述冻干保护剂进一 步优选蔗糖、 乳糖或甘露醇。 8.如权利 要求7所述的制备方法， 其中步骤(1)中采用加热溶解的方式， 加热温度为50 ‑ 90℃， 优选50 ‑70℃， 更优选为60℃； 其中步骤(1)所述有机溶剂选自以下中的一种或多种的 混合物： 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯、 丙酮、 乙醚、 正己烷、 环己烷、 异丙醇、 甲醇、 乙醇、 丙权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114469860 A 2醇、 丙二醇、 叔 丁醇。 9.如权利要求1 ‑6任一项所述的多西他赛固体脂质纳米粒组合物在制备用于治疗肿瘤 疾病的药物中的用途。 10.如权利要求1 ‑6任一项所述的多西他赛固体脂质纳米粒组合物与CYP3A4抑制剂在 制备通过联合治疗以治疗癌症的药物中的用途， 所述口服多西他赛固体脂质纳米粒组合物 与CYP3A4抑制剂提供为基本上同时或不同时施用的不同药剂。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114469860 A 3