(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111191517.X (22)申请日 2021.10.13 (71)申请人 沈阳红旗制药有限公司 地址 110179 辽宁省沈阳市 浑南新区新络 街6号 (72)发明人 卢鑫　杨波　杨学娟　徐琳琳　 包洪旭　 (74)专利代理 机构 沈阳杰克知识产权代理有限 公司 21207 代理人 金春华 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) C07D 253/07(2006.01) C07F 5/02(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 抗癌药物卡马替尼的制备方法及其应用 (57)摘要 本发明涉及抗癌药物卡马替尼的制备方法 及其应用。 本发明通过八步反应得到目标化合 物， 涉及溴化、 Boc保护、 suzuki偶联反应、 脱保 护、 亲核取代并环合、 格式试剂制备等几个重要 反应。 整个过程中使用的原料廉价易得， 避免使 用大量的钯催化剂、 氰化钠等有毒原料， 缩短了 工艺步骤， 工艺操作简单， 容易控制， 纯化方便， 可用于工业化生产。 权利要求书3页 说明书6页 附图1页 CN 113896732 A 2022.01.07 CN 113896732 A 1.抗癌药物卡马替尼的制备 方法， 其特 征在于， 制备 方法包括如下步骤： 1)3‑氨基‑1,2,4‑三嗪‑6‑酮与溴化剂发生溴化反应， 得到化 合物2； 2)化合物2经Boc保护基保护， 得到化 合物3； 3)化合物3与双(频那醇合)二硼经suzuk i偶联反应， 得到化 合物5； 4)化合物5与N ‑甲基‑4‑溴‑2‑氟苯甲酰胺经双分子偶联生成化 合物7； 5)化合物7在酸 性条件下脱保护， 得到化 合物8； 6)化合物8和1,3 ‑二氯异丙醇在碱作用下， 发生亲核取代并环合成化 合物10； 7)金属镁在极性非质子溶剂中与化 合物10生成格式试剂化 合物11； 8)6‑溴喹啉与化合物11在催化剂作用下， 发生亲核取代反应， 得到目标化合物卡马替 尼； 具有如下合成路线： 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤1)包括如下步骤： 将溴化剂加入 到溶剂中， 降温至5℃， 搅拌30min后加入3 ‑氨基‑1,2,4‑三嗪‑6‑酮， 加热至60～90℃， 保温 反应6h， 反应结束后， 降至室温， 将反应液缓慢加入到冰水中， 充分搅拌后， 用乙酸乙酯萃 取， 取有机相依次用水和氯化钠溶液洗涤后， 再用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩至 干， 所得物用正己烷于30℃搅拌3h， 过滤， 滤饼用正己烷洗涤， 得化合物2； 优选的， 所述溴化 剂选自溴素、 三溴氧磷、 三溴化磷、 五溴化磷； 所述溶剂选自N,N ‑二甲基乙酰胺、 N,N ‑二甲基 甲酰胺、 二甲基亚砜、 醋酸异丙酯或甲苯。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤2)包括如下步骤： 将化合物2和二 碳酸二叔丁酯加入到溶剂中， 10～40℃搅拌4～8 h， TLC监控反应结束， 所得反应液用纯化水 和氯化钠水溶液洗涤后， 取有机相浓缩至干， 向残留物中加入甲基叔丁基醚， 室温打浆2h， 过滤， 滤饼用甲基叔丁基醚洗涤， 得化合物3； 优选的， 按摩尔比， 化合物2:二碳酸二叔丁酯 ＝1:1～1.5； 所述溶剂选自水、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 四氢呋喃或乙腈。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤3)包括如下步骤： 将化合物3、 碱 和双(频那醇合)二硼加入到溶剂中， 搅拌溶解， 用氮气脱气20分钟， 然后加入[1,1' ‑双(二 苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的溶剂溶液并将反应体系在80～110℃加热16～32小时， 反应 结束后， 将反应液冷却至室温后， 向反应液中加入2N盐酸溶液和乙酸乙酯， 搅拌30min， 静置权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 113896732 A 2分层， 取水层用乙酸乙酯洗涤并弃去有机物后， 水层再用2N氢氧化钠溶液调节pH＝8， 然后 用乙酸乙酯萃取， 取有机相用无水硫酸镁干燥， 过滤并浓缩至干， 将所得物加入到环己烷 中， 升温至60℃， 保温搅拌1h， 自然降温至30℃， 搅拌2h， 过滤， 滤饼用环己烷洗涤， 得化合物 5； 优选的， 所述碱选自甲醇钠、 乙醇钠、 乙酸钠、 乙酸钾、 氢化钠、 氨基钠、 碳酸钾或氢氧化 钠； 所述溶剂选自1,4 ‑二恶烷、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 氯仿、 甲苯、 2 ‑甲基四氢呋喃或N ‑甲基 吡咯烷酮中的一种或两种以上的混合。 5.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤4)包括如下步骤： 将化合物5、 N ‑ 甲基‑4‑溴‑2‑氟苯甲酰胺和碱加入到溶剂中， 室温搅拌溶解， 向其中通入氮气脱气20min， 然后加入催 化剂， 然后将反应体系升温至90～110℃， 氮气保护， 保温搅拌16h， 反应结束后， 将反应液降至室温， 过滤， 滤饼用溶剂洗涤， 将滤液浓缩至干， 残留物加入到2N盐酸溶液中 充分溶解， 并用溶剂洗涤， 弃去有机杂质， 取水相用2 N氢氧化钠溶液调节pH＝8， 逐渐有固体 析出， 搅拌1h， 过滤， 滤饼用纯化水洗涤， 并用纯化水于室温打浆一次， 过滤， 滤饼用纯化水 洗涤， 得化合物7； 优选的， 所述碱选自碳酸钾、 碳酸钠、 甲醇钠或乙酸钠； 所述催 化剂选自氯 化亚铜、 氧化铜、 乙酰环己烷或四(三苯基膦)钯； 所述溶剂选自N,N ‑二甲基乙酰胺、 N,N ‑二 甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 醋酸异丙酯或甲苯。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤5)包括如下步骤： 将化合物7加入 到溶剂和酸的混合溶剂中， 在10～30℃下搅拌过夜， 减压除去 溶剂， 所得残留物在碳酸氢钠 和二氯甲烷中搅拌30 min， 静置分层， 水相用二氯甲烷洗涤， 取有机相， 有机相经纯化水和氯 化钠水溶液洗涤后， 使用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用异丙醇重结晶得化合物8； 优选 的， 溶剂选自二氯甲烷、 氯仿、 甲醇、 乙醇或乙腈； 所述酸选自盐酸、 硫酸、 三氟乙酸或冰醋 酸。 7.根据权利 要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤6)包括如下步骤： 室温下， 将1,3 ‑ 二氯异丙醇、 溶剂、 纯化水、 碱和化合物8加入到 反应容器中， 然后将反应体系加热到60～90 ℃持续搅拌14h， 反应结束后， 将反应液降温至 室温， 然后过滤， 用乙醇和纯化水的混合溶剂 洗涤滤饼， 将收集的滤液浓缩后， 用乙酸乙酯萃取， 收集有机相， 用无水硫酸钠干燥后浓缩 至干， 将所得物溶解在乙醇中， 加入0.2N盐酸水溶液， 搅拌得浆状物， 将所得浆状物加热至 50℃保温搅拌6h， 自然降至室温后， 缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液， 控制温度不超过25℃， 将所得混合溶液用乙酸乙酯萃取， 取有机相并减压浓缩至干， 于所得产物中加入甲基叔丁 基醚， 于60℃保温搅拌1h， 自然降至室温后继续搅拌2h， 过滤， 甲基叔丁基醚洗涤滤饼， 所得 固体物为化合物10； 优选的， 所述溶剂 选自乙醇、 甲醇或异丙醇； 所述碱选自氢氧化钾、 氢氧 化钠、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钾或碳 酸氢钠。 8.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤7)包括如下步骤： 氮气保护下， 将 金属镁加入到溶剂中， 室温搅拌1h， 将化合物10加入到溶剂中后逐滴加入到金属镁溶液中， 控制温度不超过20～ 40℃， 滴加完 毕， 35℃保温搅拌4h， 反应结束后， 将反应液过滤， 滤饼用 溶剂洗涤， 收集滤液减压浓缩至干， 得粗品， 将粗品加入到溶剂和甲基叔丁基醚的混合溶液 中， 室温打浆1h， 过滤， 滤饼用甲基叔丁基醚洗涤， 得化合物11； 优选的， 所述溶剂 选自吡啶、 四氢呋喃、 2 ‑甲基四氢呋喃或N ‑甲基吡咯烷酮。 9.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤8)包括如下步骤： 将6 ‑溴喹啉和 催化剂加入到溶剂中， 氮气保护， 搅拌30min后， 控制温度不超过30℃下， 逐滴加入化合物11权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 113896732 A 3