(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111249058.6 (22)申请日 2021.10.26 (66)本国优先权数据 202011196830.8 2020.10.3 0 CN (71)申请人 赣江新区博瑞创新医药有限公司 地址 330115 江西省南昌市赣 江新区直管 区桑海经济开发区星海湖北路666号 星海豪庭1#楼一单 元111-42室 (72)发明人 袁建栋　方华祥　黄仰青　顾家宁　 王晨英　李宸杰　吴敬浩　 (74)专利代理 机构 北京林达刘知识产权代理事 务所(普通 合伙) 11277 专利代理师 刘新宇　李茂家 (51)Int.Cl. C07D 519/00(2006.01)A61K 31/519(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61P 43/00(2006.01) (54)发明名称 杂环化合物及其制备方法、 药物组合物和应 用 (57)摘要 本发明属于药物 化学领域， 涉及杂环 化合物 及其制备方法、 药物组合物和应用。 特別地， 本发 明涉及如式I所示的杂环化合物、 包含其的药物 组合物及其作为SHP2抑制剂在医药领域中的应 用。 本发明中的杂环化合物表现出优良的生物活 性及可成药性， 极具 药物开发前 景。 权利要求书7页 说明书40页 CN 114437116 A 2022.05.06 CN 114437116 A 1.如式I所示的化合物或其药学上可接受 的盐、 水合物、 溶剂化物、 立体异构体、 互变异 构体、 代谢产物或前 药， 其中 X1、 X2和X3各自独立 地选自CR5和N， 或不存在； 当X1、 X2和X3各自独立 地选自CR5和N时， X5和X6各自独立 地选自C和N， X7为CR5或N； 当X1、 X2和X3不存在时， X5、 X6和X7各自独立 地选自CR5和N； X4为C或N； X8为N或NR5； R1、 R2、 R3、 R4、 R6和R7各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氨基、 氧代基、 氰基、 C2‑C8烯基、 C2‑C8 炔基、 醛基、 氨基甲酰基、 C1‑C8烷基、 C1‑C8杂烷基、 C3‑C8环烷基、 C3‑C8杂环烷基、 C1‑C8烷氧基 和C1‑C3卤代烷氧基， 其中所述C1‑C8烷基、 C1‑C8杂烷基、 C3‑C8环烷基、 C3‑C8杂环烷基、 C1‑C8烷 氧基和C1‑C3卤代烷氧基各自任选地被一个或多个R5取代； 若存在， 每一个R5各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氨基、 氰基、 氨基 甲酰基、 C1‑C3烷基、 C1‑C3杂烷基、 C3‑C8环烷基、 C3‑C8杂环烷基、 C1‑C3烷氧基和C1‑C3卤代烷氧基， 其中所述C1‑C3 烷基、 C1‑C3杂烷基、 C3‑C8环烷基、 C3‑C8杂环烷基、 C1‑C3烷氧基和C1‑C3卤代烷氧基各自任选 地被一个或多个R8取代； 若存在， 每一个R8各自独立 地选自氢、 卤素、 羟基、 氨基和氰基； A和B各自独立 地选自C3‑C8环烷基、 C3‑C8杂环烷基、 C6‑C10芳基和C5‑C12杂芳基； 其中所述杂烷基、 杂环烷基和杂芳基中的杂原子或杂原子团各自独立地选自 ‑C(＝O) NH‑、‑NH‑、‑N＝、‑O‑、‑S‑、‑C(＝O)O‑、‑C(＝O)‑、‑C(＝S)‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑和‑NHC(＝ O)NH‑， 所述杂烷基、 杂环烷基和杂芳基中的杂原子或杂原子团的数目各自独立地选自1、 2 和3； n为1、 2或3 。 2.根据权利要求1所述的化合物， 其特征在于， 其为如式I ‑1或式I‑2所示的化合物， 其 中权　利　要　求　书 1/7 页 2 CN 114437116 A 2X5、 X6和X7各自独立 地选自CR5和N； X8、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 B和n如权利要求1中所定义。 3.根据权利要求2所述的化 合物， 其特 征在于， X5、 X6和X7各自独立 地选自CR5和N； X8为N或NR5； R1为氢、 氨基、 氧代基或C1‑C8烷基， 其中所述C1‑C8烷基任选地被一个或多个R5取代； R2为氢； R3为氢或羟基； 每一个R4各自独立地选自氢、 卤素和C1‑C8烷基， 其中所述C1‑C8烷基任选地被一个或多 个R5取代； R6为氢； 若存在， 每一个R5各自独立地选自氢、 氨基、 氨基甲酰基、 C1‑C3烷基和C1‑C3杂烷基， 其中 所述C1‑C3烷基、 C1‑C3杂烷基、 C3‑C8环烷基、 C3‑C8杂环烷基、 C1‑C3烷氧基和C1‑C3卤代烷氧基 各自任选地被一个或多个R8取代； 优选地， 若存在， 每一个R5各自独立地选自氢、 氨基、 氨基 甲酰基和C1‑C3烷基， 其中所述C1‑C3烷基任选地被一个或多个R8取代； 若存在， 每一个R8各自独立 地选自氢和羟基； B为C3‑C8环烷基、 C3‑C8杂环烷基、 C6‑C10芳基和C5‑C12杂芳基； 其中所述杂烷基、 杂环烷基和杂芳基中的杂原子或杂原子团各自独立地选自 ‑C(＝O) NH‑、‑NH‑、‑N＝、‑O‑、‑S‑、‑C(＝O)O‑、‑C(＝O)‑、‑C(＝S)‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑和‑NHC(＝ O)NH‑， 所述杂烷基、 杂环烷基和杂芳基中的杂原子或杂原子团的数目各自独立地选自1、 2 和3； 优选地， 所述杂环 烷基和杂芳基中的杂原子或杂原子团各自独立地选自 ‑C(＝O)NH ‑、‑权　利　要　求　书 2/7 页 3 CN 114437116 A 3