(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111063501.0 (22)申请日 2021.09.10 (71)申请人 苏州浩微生物医疗科技有限公司 地址 215000 江苏省苏州市吴中区郭巷街 道吴淞江大道111号 天运广场二期3幢 5号楼1303 (72)发明人 郭平　 (74)专利代理 机构 北京商专润文专利代理事务 所(普通合伙) 11317 代理人 陈平 (51)Int.Cl. A61L 24/06(2006.01) A61L 24/00(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 47/32(2006.01)A61K 31/4745(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C08F 220/18(2006.01) C08F 218/08(2006.01) C08F 222/38(2006.01) (54)发明名称 水凝胶栓塞微球及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了水凝胶栓塞微球的制备方法， 其由丙烯 酸酯类单体、 乙烯醇羧酸衍生物类单体 通过交联剂发生交联聚合形成微球。 包括以下步 骤： 将分散剂加入去离子水中形成水相溶液； 将 丙烯酸酯类单体、 乙烯醇羧酸衍生物类单体、 交 联剂和引发剂混合， 形成第一混合物； 将所述第 一混合物与水相溶液混合， 通过聚合反应生成微 球中间体； 将所述微球中间体与氢氧化钠溶液混 合， 反应生成水凝胶微球。 以及本发明提供了一 种具有良好弹性和血管贴合性的水凝胶微球， 具 有较大的弹性形变和恢复性能； 本发 明提供的水 凝胶微球用于负载亲水性药物时， 可在短时间内 高效大量吸附药物。 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 113975453 A 2022.01.28 CN 113975453 A 1.水凝胶栓塞微球的制备方法， 其特征在于， 其由丙烯酸酯类单体和乙烯醇羧酸衍生 物类单体通过交联剂发生交联聚合， 形成微球。 2.根据权利要求1所述的水凝胶栓塞微球的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： 将分散剂加入去离 子水中形成水相溶 液； 将丙烯酸酯类单体、 乙烯醇羧酸衍生物类单体、 交联剂和引发剂混合， 形成第一混合 物； 将所述第一混合物与水相溶 液混合， 通过聚合反应生成微球中间体。 3.根据权利要求2所述的水凝胶栓塞微球的制备方法， 其特征在于， 还包括将所述微球 中间体与氢 氧化钠溶 液混合， 反应生成水凝胶微球。 4.根据权利要求2所述的水凝胶栓塞微球的制备方法， 其特征在于， 所述分散剂包括但 不限于聚乙烯醇、 聚乙二醇、 聚乙烯吡 咯烷酮中的一种或多种； 所述丙烯酸酯类单体包括但 不限于丙烯 酸甲酯、 丙烯酸乙酯、 丙烯酸丁酯、 甲基丙烯 酸甲酯、 甲基丙烯酸乙酯、 乙二醇甲 醚丙烯酸酯、 甲基丙烯酸丙酯、 甲基丙烯酸叔丁酯中的一种或多种； 所述乙烯醇羧酸衍生物 类单体包括但不限于甲酸乙烯酯、 乙酸乙烯酯、 苯甲酸乙烯酯、 甲酸烯丙酯、 丁酸乙烯酯的 一种或多种； 所述交联剂包括但 不限于N,N' ‑甲叉双丙烯酰胺、 N,N' ‑乙撑二丙烯 酰胺、 乙二 醇二甲基丙烯 酸酯、 四乙二醇二丙烯酸酯、 1,6 ‑己二醇二甲基丙烯 酸酯、 聚乙二醇二丙烯 酸 酯、 聚丙二醇二甲基丙烯酸酯； 所述引发剂包括但不限于偶氮二异丁氰、 过氧化苯甲酰、 偶 氮二异丁 酸二甲酯、 过 氧化苯甲酰 叔丁酯中的一种或多种。 5.根据权利要求3所述的水凝胶栓塞微球的制备方法， 其特征在于， 所述氢氧化钠溶液 包括氢氧化钠水 溶液、 氢氧化钠甲醇溶 液或氢氧化钠乙醇溶 液。 6.根据权利要求5所述的水凝胶栓塞微球的制备方法， 其特征在于， 分散剂的质量百分 含量为0.1wt.％ ‑10wt.％。 7.根据权利要求5所述的水凝胶栓塞微球的制备方法， 其特征在于， 丙烯酸酯类单体、 乙烯醇羧酸衍生物类单体、 交联剂、 引发剂的质量百分含量分别为10wt.％ ‑90wt.％、 10wt.％‑90wt.％、 0.1wt.％ ‑5wt.％、 0.1wt.％ ‑5wt.％。 8.根据权利要求5所述的水凝胶栓塞微球的制备方法， 其特征在于， 氢氧化钠的质量百 分含量为0.1wt.％ ‑5wt.％， 所述 微球中间体的质量百分含量 为1wt.％ ‑30wt.％。 9.由权利要求1至8中任一权利要求所述的制备方法制得的水凝胶栓塞微球， 其特征在 于， 所述水凝胶栓塞微球的制备 方法还包括清洗、 分筛、 灌装步骤。 10.权利要求9所述的水凝胶栓塞微球在亲水溶性药物中的应用， 其特征在于， 所述亲 水性药物包括盐酸阿霉素或盐酸 伊利替康。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113975453 A 2水凝胶栓 塞微球及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明涉及医用材 料技术领域， 特别涉及水凝胶栓塞微球及其制备 方法。 背景技术 [0002]据统计， 2020年中国有超过41万人新患肝癌， 有超过39万人死于肝癌。 由于肝癌患 者在确诊时大多已处于中晚期或合并肝硬化， 只有约20％ ‑30％的患者具有手术切除的机 会。 对于不能接受手术治疗的肝癌患者， 经导管动脉栓塞术(TACE)是一类非常重要的治疗 方法， 主要是经动脉将栓塞剂注入到病变靶器官的血管内， 使血管发生闭塞， 中断血液供 应， 最终达到治疗目的。 TACE具有创伤小、 疗效快、 副作用小等优势， 该方法已经在临床癌症 治疗尤其是晚期肝癌的治疗中发挥着越来越重要的作用。 [0003]栓塞剂是TACE治疗的核心 材料， 现有栓塞剂包括聚乙烯醇颗粒、 明胶海绵颗粒、 聚 乙烯醇微球、 海藻酸钠微球、 三丙烯基明胶微球等， 其中聚乙烯醇颗粒和明胶海绵颗粒为不 规则产品， 在临床使用时容易堵塞导管， 影响手术进程； 聚乙烯醇微球和海藻酸钠微球形状 规则， 解决堵塞导管的问题； 但海藻酸钠微球栓塞时会出现体积膨胀， 限制了其临床 应用推 广； 聚乙烯醇微球栓塞血管时， 微球与血管的贴合性不佳， 微球之间仍然存在较大的空隙， 另外， 聚乙烯醇微球的生产工艺复杂， 生产周期长， 产生的 “三废”较多。 发明内容 [0004]本发明的目的是提供水凝胶栓塞微球及其制备方法， 解决上述现有技术问题中的 一个或者多个。 [0005]第一方面， 本发明提供的水凝胶栓塞微球 的制备方法， 其由丙烯酸酯类单体和乙 烯醇羧酸衍生物类单体通过交联剂交联聚合， 形成微球。 [0006]在某些实施方案中， 包括以下步骤： [0007]将分散剂加入去离 子水中形成水相溶 液； [0008]将丙烯酸酯类单体、 乙烯醇羧酸衍生物类单体、 交联剂和引发剂混合， 形成第一混 合物； [0009]将所述第一混合物与水相溶 液混合， 通过聚合反应生成微球中间体。 [0010]在某些实施方案中， 还包括将所述微球中间体与氢氧化钠溶液混合， 反应生成水 凝胶微球。 [0011]其中： 通过将微球中间体与氢氧化钠溶液反应， 能够将微球中的丙烯酸酯类结构 单元和乙烯醇羧酸衍生物类结构单元水解， 生成丙烯酸钠和乙烯醇结构单元， 这样制备出 具有良好弹性和血管贴合性的水凝胶微球， 同时使得该水凝胶微球在负载亲水性药物时， 能够在短时间内 高效大量吸附药物。 [0012]在某些实施方案中， 第一混合物与水相溶液反应温度为35 ‑75℃， 反应时间为1 ‑ 10h。 [0013]在某些实施方案中， 微球中间体与氢氧化钠溶液反应温度为25 ‑80℃， 反应时间为说　明　书 1/5 页 3 CN 113975453 A 3