(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111152311.6 (22)申请日 2021.09.2 9 (71)申请人 百济神州 （苏州） 生物科技有限公司 地址 215000 江苏省苏州市苏州工业园区 桑田街218号 生物产业园9栋 (72)发明人 李宣　范文源　仇罡　高天翔　 (74)专利代理 机构 北京坤瑞律师事务所 1 1494 专利代理师 陈桉 (51)Int.Cl. A61K 9/20(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 9/28(2006.01)A61K 31/519(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 泽布替尼缓释片 剂 (57)摘要 本发明提供了一种泽布 替尼缓释片剂， 其包 含20‑60wt％的泽布替尼、 5 ‑30wt％的缓释材料、 20‑70wt％的填充剂、 0 ‑30wt％的膨胀剂和0.2 ‑ 1.5wt％的润滑剂， 基于所述泽布替尼 缓释片剂 的总重量。 本发明的泽布替尼缓释片剂可以在1 ‑ 2小时内实现10 ‑25％的释放， 8 ‑10小时内实现 50‑70％的释放， 在18小时实现85％以上的释放， 并在24小时基 本完全释放。 权利要求书1页 说明书12页 附图5页 CN 115212176 A 2022.10.21 CN 115212176 A 1.一种泽布替尼缓释片剂， 其包含20 ‑60wt％的泽布替尼、 5 ‑30wt％的缓释材料、 20 ‑ 70wt％的填充剂、 0 ‑30wt％的膨胀剂和0.2 ‑1.5wt％的润滑剂， 基于所述泽布替尼缓释片剂 的总重量。 2.根据权利要求1所述的缓释片剂， 其中所述泽布替尼为A 晶型或无定形或A 晶型与无 定形的混合物， 所述 泽布替尼的粒径≤40 μm。 3.根据权利要求1或2所述的缓释片 剂， 其中所述 泽布替尼的含量 为30‑40wt％。 4.根据权利要求1 ‑3中任一项所述的缓释片剂， 其中所述缓释材料选自羟丙甲纤维素， 聚氧乙烯， 羧甲纤维素钠， 羟丙基纤维素， 海藻酸钠和聚丙烯酸 树脂， 优选为羟丙甲纤维素。 5.根据权利要求1 ‑4中任一项所述的缓释片 剂， 其中所述缓释材 料的含量 为5‑15wt％。 6.根据权利要求1 ‑5中任一项所述的缓释片剂， 其中所述填充剂选自乳糖、 淀粉、 微晶 纤维素、 甘露醇、 预胶化淀粉、 麦芽糊精、 环糊精、 硅化纤维素， 葡萄糖和磷酸氢钙， 优选选自 乳糖、 微晶纤维素和甘露醇。 7.根据权利要求1 ‑6中任一项所述的缓释片 剂， 其中所述 填充剂的含量 为30‑60wt％。 8.根据权利要求1 ‑7中任一项所述的缓释片剂， 其中所述膨胀剂选自交联聚维酮、 交联 羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉， 优选为交联聚维酮。 9.根据权利要求1 ‑8中任一项所述的缓释片 剂， 其中所述 膨胀剂的含量 为0‑15wt％。 10.根据权利要求1 ‑9中任一项所述的缓释片剂， 其中所述润滑剂选自硬脂酸镁， 硬脂 酸钙， 硬脂酸锌， 硬脂酸富马酸钠， 单硬脂酸甘油酯和硬脂酸棕榈酸甘油酯， 优选为硬脂酸 镁。 11.根据权利要求1 ‑10中任一项所述的缓释片剂， 其中所述润滑剂的含量为0.3 ‑ 1.0wt％。 12.一种制备泽布替尼缓释片 剂的方法， 包括以下步骤： (1)将20‑60wt％的泽布替尼、 5 ‑30wt％的缓释材料、 20 ‑70wt％的填充剂、 0 ‑30wt％的 膨胀剂和0.2 ‑1.5wt％的润滑剂进行混合； (2)将步骤(1)中获得的混合物进行制粒并整粒； (3)对步骤(2)中获得的整粒进行压制， 以获得 所述缓释片 剂； 以及 (4)任选地， 对所述缓释片 剂进行包 衣。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115212176 A 2泽布替尼缓释片剂 技术领域 [0001]本发明涉及BTK抑制剂的缓释片剂， 其中所述BTK抑制剂(布鲁顿氏酪氨酸激酶 (Bruton’s Tyrosine  Kinase,BTK)是(S) ‑7‑[4‑(1‑丙烯酰基哌啶)] ‑2‑(4‑苯氧基苯基) ‑ 4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5 ‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺； 本发明还涉及所述缓释片 剂的制备 方法。 背景技术 [0002]国际申请WO2014173289A公开了一种新型 的布鲁顿氏酪氨酸激酶， 更具地为(S) ‑ 7‑[4‑(1‑丙烯酰基哌啶)] ‑2‑(4‑苯氧基苯基) ‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5 ‑a]嘧啶‑3‑甲酰 胺(通用名为 泽布替尼)， 其 化学结构如下： [0003] [0004]泽布替尼属于第二代BTK抑制剂， 其通过与酪氨酸激酶共价结合， 使酶不可逆失 活。 其单药或与其它 药物联合用于B淋巴细胞肿瘤的治疗， 包括慢性淋巴细胞白血病/小淋 巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)， 套细胞淋巴瘤(MCL)， 华氏巨球蛋白血症(WM)， 滤泡性淋巴瘤 (FL)， 非生发中心亚型弥 漫性大B细胞淋巴瘤(n on‑GCB DLBCL)等。 [0005]目前开发的泽布替尼的剂型包括泽布替尼胶囊剂和泽布替尼口服固体片剂， 它们 均为速释口服固体剂型， 即， 30分钟释放不低于85而且给药后血药浓度约2h达到峰值， 半衰 期为约2‑4h； 而且现有的泽布替尼胶囊剂规格为80mg， 由此服用 剂量为每次两粒， 每日两 次。 然而， 上述速释口服固体剂型不能保持持续有效的血药浓度、 作用时间短， 易产生不良 反应。 此外， 泽布 替尼化合物本身为BCS  II类药物， 难 溶于水， 易聚集 成团， 这也对制剂开发 带来挑战。 [0006]为此， 为了维持药物在体内的稳态血药浓度， 有必要开发一种泽布替尼缓释片剂， 其能在1h内达到有效治疗浓度， 且至少维持18h的缓释效果， 对应体外为 缓慢释放， 18h能释 放85％以上。 本发明开发的泽布替尼缓释片 剂解决了上述问题和满足上述要求。 发明内容 [0007]为了降低血药浓度的波动状态， 提高治疗效果， 降低毒副作用， 减少 给药频率， 提 高患者顺应性， 本发明提供了泽布替尼缓释片 剂及其制备 方法。 [0008]根据本发明的一个方面， 提供了一种泽布替尼缓释片剂， 其包含20 ‑60wt％的泽布 替尼、 5‑30wt％的缓释材料、 20 ‑70wt％的填充剂、 0 ‑30wt％的膨胀剂和0.2 ‑1.5wt％的润滑说　明　书 1/12 页 3 CN 115212176 A 3