(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111203791.4 (22)申请日 2021.10.15 (71)申请人 山东大学第二医院 地址 250033 山东省济南市天桥区北园大 街247号 (72)发明人 苑辉卿　娄红祥　牛焕民　孙斌　 钱丽琳　 (74)专利代理 机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 372 21 代理人 王志坤 (51)Int.Cl. A61K 31/335(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 37/04(2006.01) A61P 35/02(2006.01)A61K 31/40(2006.01) A61K 31/435(2006.01) A61K 31/5375(2006.01) (54)发明名称 片叶苔素D氨甲基衍生物靶向VPS18在肿瘤 免疫治疗中的应用 (57)摘要 本发明属于生物医药和分子生物学技术领 域， 涉及片叶苔素D氨甲基衍生物靶向VPS18在肿 瘤免疫治疗中的应用， 以解决目前免疫检查点抑 制剂的敏感性较差。 现有的降低PD ‑L1表达的小 分子抑制剂， 在作用过程中仍然存在肿瘤免疫逃 逸的问题。 RDN具有明显的抗肿瘤及逆转肿瘤耐 药的活性， 并且毒性小。 同时经体内外实验证实， RDN显著下调PD ‑L1的表达， 成为阻断PD ‑1/PD‑L1 信号的新型小分子抑制剂， 在逆转肿瘤免疫逃逸 及增敏免疫检查 点抑制剂方面具有应用前 景。 权利要求书2页 说明书7页 附图3页 CN 113925857 A 2022.01.14 CN 113925857 A 1.叶苔素D氨甲基衍 生物在如下任意 一种或多种中的应用： a1)肿瘤预后或制备肿瘤预后产品； a2)下调P D‑L1的表达或制备 下调PD‑L1的表达的产品； a3)增敏免疫检查 点抑制剂或制备增敏免疫检查 点抑制剂的产品； a4)逆转肿瘤的免疫逃逸或制备逆转肿瘤的免疫逃逸的产品； a5)抑制肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性或抑制肿瘤对 免疫检查点抑制剂的耐药性 的产品； a6)逆转肿瘤耐药的活性或制备抑逆转肿瘤耐药的活性的产品。 2.如权利要求1所述应用， 其特征在于， 所述肿瘤包括前列腺癌细胞系PC3及其多西紫 杉醇耐药细胞株PC3/Doc， 肺癌细胞系H460及其紫杉醇耐药细胞株H460/Tax， 进一步包括前 列腺癌、 肺癌、 肝癌、 胃癌、 肾癌、 膀胱癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 乳腺癌细胞、 胶质瘤、 黑色素瘤和 白血病等。 所述产品为药物或实验试剂。 3.如权利要求1所述的应用， 其特征是， 所述片叶苔素D的氨甲基衍生物是指结构式通 式(Ⅰ)所示的化 合物， 或通式( Ⅰ)所示的化 合物的药用盐： 其中， R1、 R2、 R3为二甲胺甲基、 二乙氨甲基、 二丙氨甲基、 吡咯烷甲基、 哌啶甲基、 吗啉 甲基、 N‑取代的哌嗪甲基和氢原子中的任意一种； 优选的， R1和R3为二甲胺甲基， R2为氢原 子。 4.如权利要求3所述的应用， 其特征是， 根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接 受的盐， 其结构为以下化 合物： 权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113925857 A 25.如权利要求4所述的应用， 其特征是， 所述化合物药学上可接受 的盐为所述化合物与 无机酸或有机酸反应得到； 进一步地， 所述无机酸为盐酸、 硫酸、 硝酸或氢溴酸； 进一步地， 所述有机酸 为甲磺酸、 甲苯磺酸或三氟乙酸。 6.如权利要求1所述的应用， 其特征是， 所述免疫检查点抑制剂包括PD ‑1/PD‑L1抑制 剂， 优选为 抗PD‑1/PD‑L1抗体。 7.如权利要求1所述的应用， 其特征是， 叶苔素D氨甲基衍生物直接靶向VPS18， 结合区 域为VPS18的C端， 含RING结构域； 抑制VPS ‑C复合物的组装； 所述VPS ‑C复合物包括VPS18、 VPS11、 VPS16和VPS33。 8.一种降低PD ‑L1表达的小分子抑制剂， 其特征是， 为权利 要求3所述的通式( Ⅰ)所示的 片叶苔素D的氨甲基衍 生物或其药 学上可接受的盐。 9.权利要求8所述的降低PD ‑L1表达的小分子抑制剂在逆转肿瘤免疫逃逸或制备逆转 肿瘤免疫逃逸产品和增敏抗肿瘤 免疫检查点抑制剂或制备增敏抗肿瘤 免疫检查点抑制剂 产品中的应用。 10.一种组合物， 其特征是， 所述组合物至少包括靶向VPS18、 抑制VPS ‑C复合物组装 的 物质和免疫检查 点抑制剂； 进一步地， 所述靶向VPS18、 抑制VPS ‑C复合物组装的物质为片叶苔素D的氨甲基衍生 物。 11.权利要求10所述组合物在 如下任意 一种或多种中的应用： a1)肿瘤预后或制备肿瘤预后产品； a2)下调P D‑L1的表达或制备 下调PD‑L1的表达的产品； a3)增敏免疫检查 点抑制剂或制备增敏免疫检查 点抑制剂的产品； a4)逆转肿瘤的免疫逃逸或制备逆转肿瘤的免疫逃逸的产品； a5)抑制肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性或抑制肿瘤对 免疫检查点抑制剂的耐药性 的产品； a6)逆转肿瘤耐药的活性或制备抑逆转肿瘤耐药的活性的产品； 所述产品为药物或实验试剂。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113925857 A 3