(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111217890.8 (22)申请日 2021.10.19 (71)申请人 嘉兴市第二医院 地址 314000 浙江省嘉兴 市环城北路1518 号 (72)发明人 罗欢欢　崔文国　陈刚　黄成龙　 (74)专利代理 机构 成都帝鹏知识产权代理事务 所(普通合伙) 5126 5 代理人 李华 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01)B82Y 30/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 生物稳态启发的光激发多级纳米载体及其 制备方法与应用 (57)摘要 本发明通过PEG ‑PCL‑TSPBA与吲哚菁绿和1 ‑ 甲基‑2‑吡啶酮的静电吸附， 成功构建了一种具 有抗血管化和供氧能力的光激发多级纳米载体。 该纳米载体表现出极佳的光稳定性和ROS反应能 力。 暴露在785纳米的照射下后， 肿瘤中的纳米载 体可经历多阶段的反应， 产生热效应和三种ROS。 高热会诱导1 ‑甲基‑2‑吡啶酮释放氧气， 有助于 缓解肿瘤的缺氧， 促进ROS的产生。 此外， 在诱导 光动力治疗时， ROS也能促进纳米载体的反应性 破裂， 迅速增加肿瘤局部的药物浓度。 本发明提 供的自组装纳米粒在MNNS/HOS骨肉瘤小鼠上展 现出极好的治疗效果， 在乏氧性肿瘤的治疗上可 能也是一种很好的治 疗策略。 权利要求书1页 说明书6页 附图11页 CN 113908275 A 2022.01.11 CN 113908275 A 1.一种生物稳态启发的光激发多 级纳米载体的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： (1)以(4‑(溴甲基)苯基)硼酸和N1,N1,N3,N3 ‑四甲基丙烷 ‑1,3‑二胺为原料在升温下 发生反应， 将所得产物与聚乙二醇 ‑聚己内酯共聚物发生取代反应， 得到ROS响应性聚合物 PEG‑PCL‑TSPBA； (2)将聚合物PEG ‑PCL‑TSPBA与吲哚菁绿和1 ‑甲基‑2‑吡啶酮通过发生静电吸附， 自组 装得到所述 光激发多 级纳米载体。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中所述升温下发生反应的条 件为： 在溶剂N,N ‑二甲基甲酰胺中于 60℃反应24小时。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中所述(4 ‑(溴甲基)苯基)硼 酸与N1,N1,N3,N3 ‑四甲基丙烷 ‑1,3‑二胺的摩尔比为2:1。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中所述产物与聚乙二醇 ‑聚己 内酯共聚物发生取代反应的摩尔比为1:4。 5.由权利要求1 ‑4任一项所述方法制备 得到的生物稳态启发的光激发多 级纳米载体。 6.如权利要求5所述的生物稳态启发的光激发多级纳米载体在制备治疗肿瘤的药物中 的应用。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于， 是将所述光激发多级纳米载体在制备光热 和光动力联合治疗肿瘤的药物中的应用。 8.根据权利要求6或7 所述的应用， 其特 征在于， 所述肿瘤包括骨肉瘤、 乳腺癌或肺癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113908275 A 2生物稳态启发的光激发多级纳米载体及其制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明属于医药纳米载体技术领域， 具体涉及一种生物稳态启发的光激发多级纳 米载体及其制备 方法与应用。 背景技术 [0002]光疗法作为一种有选择性和非侵入性的肿瘤治疗手段受到了研究者的广泛关注， 其主要包括光热治疗和光动力治疗。 光热治疗主要是在肿瘤局部将光能转化成热能， 达到 热消融的目的； 而光动力治疗是利用光敏剂将肿瘤附近的氧气转变成包括单线态氧、 羟基 自由基、 超氧阴离子在内的活性氧， 诱导肿瘤细胞发生凋亡。 光热和光动力的协同治疗非常 普遍。 [0003]已有研究表明， 光热治疗会抑制肿瘤附近血管的生长， 具有抗血管生成作用。 换言 之， 它能切断肿瘤的营养供应， 达到 饥饿治疗的效果。 但与此同时， 它也阻断了氧气的输送， 加剧了肿瘤乏氧， 一定程度上降低了光动力治疗的作用。 因此， 迫切需要探索一种新的纳米 粒， 克服光热治疗的弊端， 既能切断营养物质的输送， 实现饥饿疗法， 又能保证肿瘤附近充 足的氧气， 克服乏氧现状， 增强光动力疗效。 [0004]目前， 针对肿瘤乏氧而导致的光动力效果下降的问题， 研究者们采取了许多不 同 的策略。 例如有研究者利用人造红细胞、 全氟化碳等载体材料向乏氧区域不断的输送氧气 来缓解乏氧， 但是肿瘤附近血管 的破坏也直接导致氧气输送链的断裂。 也有研究者利用负 载过氧化氢酶的纳米粒直接原 位分解过氧化氢产氧， 但是光热效应容易使得酶失活。 另外， 据报道二苯恩内环氧化物受热后能释放氧气， 但是它的条件极为严苛， 在高达60℃的高温 下仍没有明显的氧气释放。 因此， 探索新的自携氧 材料显得迫在眉睫。 [0005]此外， 光动力治疗的治疗时间一般较短， 对于深层 次的肿瘤治疗需要载体对其进 行高效的转运。 据报道， 小尺寸的粒子更容易渗透到肿瘤深部， 但是小尺寸的粒子肿瘤 靶向 性相对较差。 而响应性的载体材料有助于增强药物的渗透作用。 利用肿瘤微环境的特点设 计不同响应性的载体材料， 促进药物在肿瘤部位的快速释放， 进而渗透到深部肿瘤发挥作 用。 因此， 为了缓解深部肿瘤的乏氧情况、 促进高效的光治疗， 采用响应性的载体材料是一 个不错的选择。 [0006]在生物体稳态环境中， 各元素通过相互制约、 相互协助， 最终形成一个相对平衡的 状态。 因此， 如果能够设计一种纳米粒， 使其内部元素之间能通过多级反应实现协同作用、 取长补短， 最终形成一种能诱导肿瘤细胞走向凋 亡的稳态路线， 将对肿瘤治疗具有重要意 义。 发明内容 [0007]本发明的目的就是为了解决上述技术问题， 从而提供一种生物稳态启发的光激发 多级纳米载体及其制备方法与应用。 本发明提供了一种光激发纳米载体， 通过靶向到肿瘤 部位的纳米粒在近红外光照射下， 能同时产生光热效应和 不同类型 的活性氧。 光热效应一说　明　书 1/6 页 3 CN 113908275 A 3