(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111042494.6 (22)申请日 2021.09.07 (66)本国优先权数据 202010943821.4 2020.09.09 CN (71)申请人 深圳微芯生物科技股份有限公司 地址 518057 广东省深圳市南 山区高新中 一道十号深圳生物孵化基地2号楼 601-606室 (72)发明人 杨千姣　周游　潘德思　山松　 王晓亮　宋永连　李志斌　鲁先平　 (51)Int.Cl. C07D 471/10(2006.01) C07D 401/14(2006.01) C07D 487/10(2006.01) C07D 487/04(2006.01)C07D 401/12(2006.01) A61K 31/4709(2006.01) A61K 31/551(2006.01) A61K 31/444(2006.01) A61K 31/499(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 硫代酰肼类化合物、 其制备方法及其应用 (57)摘要 本发明涉及一种硫代 酰肼类化合物、 其制备 方法及其应用。 所述化合物的结构如式(I)所示， 式中各变量的定义如说明书所述。 所述化合物是 一类全新的p53活性调节剂。 本发明还提供了包 含所述化合物作为活性成分的药物组合物， 可用 于治疗和/或预防p53蛋白突变相关的疾病， 具有 重要的应用价 值。 权利要求书10页 说明书45页 CN 114230569 A 2022.03.25 CN 114230569 A 1.一种式(I)的化 合物， 或其药学上可接受的盐或其异构体， 其中， R1选自氢、 氘、 C1‑C4烷基、 卤代C1‑C4烷基、 杂芳基(例如呋喃基、 咪唑基、 异噻唑基、 异噁 唑基、 噁二唑基、 噁唑基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯基、 噻二唑基、 噻唑 基、 噻吩基、 四唑基、 三嗪基或三唑基， 优选吡啶基)， 所述杂芳基为5 ‑12元的单环或多环， 其 中所述杂芳基可被一个或多个独立地选 自氘、 卤素(例如氟、 氯、 溴或碘)、 C1‑C4烷基、 C1‑C4 烷氧基、 卤代C1‑C4烷基、 卤代C1‑C4烷氧基、 氰基、 氨基、 羟基、 巯基、 硝基、 羧基、 CONH2、 磺酰胺 基、 胺基磺酰基、 单C1‑C4烷基氨基、 双C1‑C4烷基氨基的基团取代； R2选自氢、 氘、 C1‑C4烷基、 卤代C1‑C4烷基、 杂芳基(例如呋喃基、 咪唑基、 异噻唑基、 异噁 唑基、 噁二唑基、 噁唑基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯基、 噻二唑基、 噻唑 基、 噻吩基、 四唑基、 三嗪基或三唑基， 优选吡啶基)， 所述杂芳基为5 ‑12元的单环或多环， 其 中所述杂芳基可被一个或多个独立地选 自氘、 卤素(例如氟、 氯、 溴或碘)、 C1‑C4烷基、 C1‑C4 烷氧基、 卤代C1‑C4烷基、 卤代C1‑C4烷氧基、 氰基、 氨基、 羟基、 巯基、 硝基、 羧基、 CONH2、 磺酰胺 基、 胺基磺酰基、 单C1‑C4烷基氨基、 双C1‑C4烷基氨基的基团取代； 或者， R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成杂芳基(例如二氢喹啉基)或3 ‑15元单杂环或 者多环杂环， 所述的3 ‑15元多环杂环包括但 不限于螺环杂环、 桥环杂环， 其中所述的3 ‑15元 单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选 自卤素、 氨基、 氰基、 C1‑C4烷基、 卤代C1‑C4烷基、 羟基C1‑C4烷基、 氨基C1‑C4烷基、 C1‑C4烷氧基、 单C1‑C4烷基氨基、 双C1‑C4烷基氨基的基团取 代， 其中所述的3 ‑15元单杂环或者多环杂环可稠合于芳基或杂芳基； R3选自氢、 氘、 C1‑C4烷基、 卤代C1‑C4烷基、 芳基、 芳基氨基、 杂芳基、 杂芳基氨基、 杂芳基 氨基芳基(所述杂芳基例如呋喃基、 咪唑基、 异噻唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噁唑基、 吡嗪 基、 吡唑基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯基、 噻二唑基、 噻唑基、 噻吩基、 四唑基、 三嗪基或 三唑基， 优选吡啶基； 所述芳基例如苯基)、 含有一个或两个选自氮、 氧或硫的杂原子的3 ‑15 元单杂环或者多环杂环(例如氮杂螺[ 3.3]庚烷‑6‑基)、 3‑15元单杂环氨基或者多环杂环氨 基， 其中所述的芳基氨基、 杂芳基氨基、 3 ‑15元单杂环或者多环杂环、 3 ‑15元单杂环氨基或 者多环杂环氨基可被一个或多个Ra取代， 所述的3 ‑15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、 桥环杂环， 其中螺环杂环或桥环杂环可稠合于芳基或杂芳基； R4选自氢、 氘、 C1‑C4烷基氨基、 卤代C1‑C4烷基氨基、 芳基氨基、 杂芳基氨基、 杂芳基氨基芳基(所述杂芳基例如呋喃基、 咪唑 基、 异噻唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噁唑基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯 基、 噻二唑基、 噻唑基、 噻吩基、 四唑基、 三嗪基或三唑基， 优选吡啶基； 所述芳基例如苯基)、 含有一个或两个选自氮、 氧或硫的杂原子的3 ‑15元单杂环或者多环杂环(例如氮杂螺[ 3.3] 庚烷‑6‑基)、 3‑15元单杂环氨基或者多环杂环氨基， 其中所述的C1‑C4烷基氨基、 卤代C1‑C4 烷基氨基、 芳基氨基、 杂芳基氨基、 3 ‑15元单杂环或者多环杂环、 3 ‑15元单杂环氨基或者多 环杂环氨基可被一个或多个Ra取代， 所述的3 ‑15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、 桥环权　利　要　求　书 1/10 页 2 CN 114230569 A 2杂环， 其中螺环杂环或桥环杂环可稠合于芳基或杂芳基； 或者， R3和R4与它们共同连接的氮原子一起形成任选地含有一个另外的选自氮、 氧或硫的杂 原子的3‑15元单杂环或者多环杂环， 其中所述的3 ‑15元单杂环或者多环杂环可被一个或多 个Ra取代， 所述的3 ‑15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、 桥环杂环， 其中螺环杂环或桥环 杂环可稠合于芳基或杂芳基； Ra选自氢、 氘、 C1‑C4烷基、 卤代C1‑C4烷基、 芳基、 杂芳基(例如呋喃基、 咪唑基、 异噻唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噁唑基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯基、 噻二唑基、 噻唑基、 噻吩基、 四唑基、 三嗪基或三唑基； 苯并呋喃基、 苯并咪唑基、 苯并异噁唑基、 苯并吡 喃基、 苯并噻二唑基、 苯并噻唑基、 苯并噻吩基、 苯并三唑基、 苯并噁唑基、 呋喃并吡啶基、 咪 唑并吡啶基、 咪唑并噻唑基、 吲哚嗪基、 吲哚基、 吲唑基、 异苯并呋喃基、 异苯并噻吩基、 异吲 哚基、 异喹啉基、 二氢喹啉基、 萘啶基、 噁唑并吡啶基、 酞 嗪基、 喋啶基、 嘌呤基、 吡啶并吡啶 基、 吡咯并吡啶基、 喹啉基、 喹喔啉基、 喹唑啉基、 噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基； 优选吡 啶基、 喹啉基)、 杂芳基氨基(所述杂芳基例如呋喃基、 咪唑基、 异噻唑基、 异噁唑基、 噁二唑 基、 噁唑基、 吡嗪基、 吡 唑基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯基、 噻二唑基、 噻唑基、 噻吩基、 四 唑基、 三嗪基或三唑基， 优选吡啶基)， 所述杂芳基为5 ‑12元的单环或多环， 其中所述的芳 基、 杂芳基可被一个或多个独立地选自氢、 氘、 氰基、 C1‑C4烷基、 卤代C1‑C4烷基、 C1‑C4烷氧 基、 卤代C1‑C4烷氧基、 羟基C1‑C4烷基、 氨基C1‑C4烷基、 单C1‑C4烷基氨基、 双C1‑C4烷基氨基、 单C1‑C4烷基氨基C1‑C4烷基、 双C1‑C4烷基氨基C1‑C4烷基的基团取代。 2.根据权利要求1所述的化 合物或其药 学上可接受的盐， 其中， R1选自氢、 氘、 C1‑C4烷基、 卤代C1‑C4烷基、 杂芳基， 所述杂芳基为5 ‑12元的单环或多环， 其中所述杂芳基可被一个或多个独立地选自氘、 卤素、 C1‑C4烷基、 C1‑C4烷氧基、 卤代C1‑C4烷 基、 卤代C1‑C4烷氧基、 氰基、 氨基、 羟基、 巯基、 硝基、 羧基、 CONH2、 磺酰胺基、 胺基磺酰基、 单 C1‑C4烷基氨基、 双C1‑C4烷基氨基的基团取代； R2选自氢、 氘、 C1‑C4烷基、 卤代C1‑C4烷基、 杂芳基， 所述杂芳基为5 ‑12元的单环或多环， 其中所述杂芳基可被一个或多个独立地选自氘、 卤素、 C1‑C4烷基、 C1‑C4烷氧基、 卤代C1‑C4烷 基、 卤代C1‑C4烷氧基、 氰基、 氨基、 羟基、 巯基、 硝基、 羧基、 CONH2、 磺酰胺基、 胺基磺酰基、 单 C1‑C4烷基氨基、 双C1‑C4烷基氨基的基团取代； 或者， R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成杂芳基(例如二氢喹啉基)或3 ‑15元单杂环或 者多环杂环， 所述的3 ‑15元多环杂环包括但 不限于螺环杂环、 桥环杂环， 其中所述的3 ‑15元 单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选 自卤素、 氨基、 氰基、 C1‑C4烷基、 卤代C1‑C4烷基、 羟基C1‑C4烷基、 氨基C1‑C4烷基、 C1‑C4烷氧基、 单C1‑C4烷基氨基、 双C1‑C4烷基氨基的基团取 代， 其中所述的3 ‑15元单杂环或者多环杂环可稠合于芳基或杂芳基； R3选自氢、 氘； R4选自芳基氨 基、 杂芳基氨 基、 杂芳基氨基芳基、 3 ‑15元单