(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111139521.1 (22)申请日 2021.09.27 (71)申请人 潍坊博创国际生物医药研究院 地址 261000 山东省潍坊市高新区高新 二 路36号 申请人 潍坊高新生物园发展 有限公司 (72)发明人 徐文方　马玉倩　戴曰慧　沈晓艳　 王学健　 (74)专利代理 机构 济南誉丰专利代理事务所 (普通合伙企业) 37240 代理人 李茜 (51)Int.Cl. A61K 31/69(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 硼代亮氨酸类化 合物的新用途 (57)摘要 本发明公开了硼代亮氨酸类化合物在制备 氨肽酶N抑制剂和制备抑制肿瘤生长的药物中的 应用。 硼代亮氨酸类化合物为具有式1结构 的硼 代亮氨酸或具有式2结构的硼代亮氨酸迪 诺酯； 本发明将硼代亮 氨酸和硼代亮氨酸迪诺酯用于制备APN抑制剂， 可显著抑制APN的活性。 该类化合物可以作为APN 抑制剂类先导物用于新药研发， 也可合成靶向 APN的荧光探针用于肿瘤早期发现。 权利要求书1页 说明书5页 附图4页 CN 113876784 A 2022.01.04 CN 113876784 A 1.硼代亮氨酸类化 合物在如下1)或2)中的应用： 1)制备氨肽酶N抑制剂； 2)制备抑制肿瘤生长的药物。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 硼代亮氨酸类化合物通过抑制HUVEC细胞 二维管生成来抑制肿瘤生长 。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 硼代亮氨酸类化合物通过抑制肿瘤细胞迁 移来抑制肿瘤生长 。 4.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 硼代亮氨酸类化合物通过抑制肿瘤细胞侵 袭来抑制肿瘤生长 。 5.根据权利要求1～4中任一项所述的应用， 其特征在于， 所述硼代亮氨酸类化合物为 具有式1结构的硼代亮氨酸或具有式2结构的硼代亮氨酸迪诺酯； 权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113876784 A 2硼代亮氨酸类化合物的新用途 技术领域 [0001]本发明涉及氨肽酶N抑制剂技术领域， 具体涉及硼代亮氨酸和硼代亮氨酸迪诺酯 在制备氨肽酶N抑制剂中的应用。 背景技术 [0002]氨基肽酶N(Aminopeptidase  N， APN/CD13， EC  3.4.11.2)是一种锌离子依赖型跨 膜金属蛋白酶， 通过非共价结合成同源二聚体的形式定位于细胞膜外表面。 APN与肿瘤的发 生、 发展、 转移密切相关， 抑制APN能抑制肿瘤细胞转移。 此外， APN是半静息态 肝癌干细胞的 生物标志物， 增强APN表达能促进肝癌干细胞存活。 以上提示靶向抑制APN对于肿瘤治疗可 能具有良好的效果。 [0003]硼代亮氨酸((S) ‑1‑氨基‑3‑甲基丁基硼酸)及硼代亮氨酸迪诺酯((S) ‑1‑氨基‑3‑ 甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯)属于α ‑氨基硼酸衍生物， 是制备蛋白酶体抑制剂硼替佐米的中 间体。 此外， 研究发现此类化合物还能抑制金属蛋白酶脑啡肽酶(enkephalinase， EC   3.4.24.1 1)的活性。 因此， 该类化 合物在药物设计中越来越受关注。 [0004]前期在研究小 分子APN抑制剂的过程中发现， 具有APN和蛋白酶体双靶点抑制活性 的AHPA‑LEU二肽硼酸枸橼酸酯类化合物， 具有良好的抗肿瘤活性， 但枸橼酸酯不稳定， 蛋白 酶体抑制活性偏弱， 对肿瘤细胞杀伤活性不够强。 因此， 寻找有效抑制APN活性的小分子化 合物并用于抗肿瘤药物研发一 直是药物化学 领域的研究热点。 发明内容 [0005]针对上述现有技术， 本发明的目的是提供硼代亮氨酸类化合物的新用途。 本发明 将硼代亮氨 酸和硼代亮氨酸迪诺酯用于制备APN抑制剂或合 成靶向氨肽酶N的荧光探针， 硼 代亮氨酸和硼代亮氨酸迪诺酯可显著抑制APN的活性。 [0006]为实现上述目的， 本发明采用如下技 术方案： [0007]本发明提供硼代亮氨酸类化 合物在如下1)或2)中的应用： [0008]1)制备氨肽酶N抑制剂； [0009]2)制备抑制肿瘤生长的药物。 [0010]优选的， 硼代亮氨酸类化 合物通过抑制HUVE C细胞二维管生成来抑制肿瘤生长 。 [0011]优选的， 硼代亮氨酸类化 合物通过抑制肿瘤 细胞迁移来抑制肿瘤生长 。 [0012]优选的， 硼代亮氨酸类化 合物通过抑制肿瘤 细胞侵袭来抑制肿瘤生长 。 [0013]优选的， 所述硼代亮氨酸类化合物为具有式1结构的硼代亮氨酸或具有式2结构的 硼代亮氨酸迪诺酯；说　明　书 1/5 页 3 CN 113876784 A 3