(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111243344.1 (22)申请日 2021.10.25 (71)申请人 深圳弘汇生物医药有限公司 地址 518118 广东省深圳市坪 山区龙田街 道南布社区金牛西路9号豪方菁园 A2201 (72)发明人 王金辉　黄健　张珂　刘博　 李国玉　王航宇　甘春丽　杨璐　 孙仁宽　王雁丽　孙义凡　卢立娜　 于思琳　 (74)专利代理 机构 北京华科联合专利事务所 (普通合伙) 11130 代理人 王为 (51)Int.Cl. A61K 31/7028(2006.01)A61P 11/00(2006.01) A61P 37/04(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 5/00(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 11/06(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 31/00(2006.01) A61P 31/12(2006.01) (54)发明名称 络塞定在制备防治Vsig4相关疾病的药物中 的应用 (57)摘要 本发明涉及络塞定用于治疗Vsig4蛋白表达 低下所引起的疾病治疗， 包括并不限于： 多发性 硬化症、 心血管疾病、 神经退行性疾病、 肝纤维 化、 结肠炎、 哮喘、 皮肤病、 肿瘤和代谢疾病、 重症 病毒性肝炎等微生物感染等。 权利要求书1页 说明书6页 附图10页 CN 113925869 A 2022.01.14 CN 113925869 A 1.络塞定或其药物可接受的盐在制备治疗Vsig4蛋白表达低下引发的疾病的药物中的 应用。 2.根据权利 要求1所述的应用， 其特征在于， Vsig4蛋白表达低下引发的疾病选自： 多发 性硬化症、 心血管疾病、 神经退行性疾病和代谢疾病、 结肠炎、 肺纤维化、 肾纤维化、 肝纤维 化、 哮喘、 皮肤病 、 肿瘤、 自身免疫性脑脊髓炎、 微 生物感染、 重症病毒性 肝炎。 3.根据权利要求2所述的应用， 其特征在于， 所述疾病选自： 肺纤维化、 肾纤维化、 肝纤 维化。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特 征在于， 所述疾病选自： 肺纤维化。 5.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述药物可接受的盐为： 络塞定与有机酸 或者无机酸形成的盐或络合物。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特征在于， 所述和有机酸形成的盐选自： 甲磺酸盐、 甲 酸盐、 乙酸盐、 三氟乙酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 富马酸盐、 柠檬酸盐、 苯磺酸盐、 对甲基苯磺酸盐、 萘磺酸盐、 乳酸盐、 苯甲酸盐； 所述和无机酸形成的盐选自： 盐酸盐、 氢溴 酸盐、 硫酸盐或磷酸盐。 7.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述药物， 为含有络塞定或其药用盐或者 络合物的药物组合物。 8.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于， 所述药物组合物为可以服用的任何一种药 物制剂形式。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 所述药物制剂形式选自： 片剂、 胶囊剂、 丸 剂、 栓剂、 气雾剂、 口服液体制剂、 颗粒剂、 散剂、 注射剂、 糖浆剂、 酒剂、 酊剂、 露剂、 膜剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113925869 A 2络塞定在制备防治Vsig4相关疾病的药物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及从红景天中提取的化合物络塞定用于治疗Vsig4蛋白表达低下所引起 的疾病的医药用途， 其特征包括并不限于： 多发性硬化症、 心血管疾病、 神经退行性疾病和 代谢疾病、 结肠炎、 肺纤维化、 肾纤维化、 肝纤维化、 哮喘、 皮肤病、 肿瘤、 自身免疫性脑脊髓 炎、 微生物感染、 重症病毒性 肝炎等。 背景技术 [0002]络塞定(Rosiridin)是从红景天(Rhodiola  rosea L)中分离出来的化合物， 已知， 络塞定可抑制MAO  A和MAO B， 对抑郁症和老年性痴呆具有潜在的作用。 络塞定在10 μM时对 MAO B的抑制率 为83.8％(pIC 50＝5.38)。 [0003]VSIG4(V‑set and Ig domain‑containing  4)是新近鉴定的特异性的表达于组织 静息巨噬细胞表面的B7家族相 关蛋白， 又称补体受Ig超家族分子(Complement  receptor   ofthe Ig superfamily,CRIg)或Ig超家族蛋白 ‑39(Ig superfamily  protein39,Z39Ig)。 功能研究显示， VSIG4一方面可通过结合细胞表 面的受体分子， 有效地抑制T细胞的活化， 另 一方面其也可作为补体受体并清除补体C3包被的病原体或自身抗原。 最新研究提示,VSIG4 还可选择性的抑制补体旁路途经的活化。 [0004]近年来的研究发现， NLRP3炎性体的过度活化会导致多种疾病的发生， 但NLRP3介 导转录调控的具体机制仍然不太清楚。 陆军军医大学陈永文和吴玉章领导的研究团队近日 发现(VSIG4  mediates  transcriptional  inhibition  of Nlrp3 and Il‑1βin  macrophages.Science  Advances  09Jan 2019:Vol.5,no.1,eaau7426.DOI:10.1126/ sciadv.aau7426.)， VSIG4抑制了巨噬细胞中NLRP3和IL ‑1β 的表达， 有望作为NLRP3相关炎 症疾病的治疗靶点， 该研究表明： 在体外和体内的炎症反应期间， VSIG4抑制巨噬细胞中 NLRP3和IL‑1β 的表达， 推测VSIG4及其相关信号 通路的靶向干预有望治疗各种炎性疾病。 [0005]促炎性细胞因子IL ‑1β 和IL‑18在宿主防御感染和炎性疾病中起着重要的作用， 它 们主要来自巨噬细胞。 IL ‑1β /IL‑18的活化通常需要caspase ‑1的切割， 其活性受到炎性体 的调控。 最有特征性的炎性体是NLRP3， 它的失调 导致各种炎症反应综合征的发生， 如多发 性硬化症、 心血管疾病、 神经退行性疾病和代谢疾病等。 因此， NL RP3炎症体的激活和抑制必 须保持良好的平衡， 避免宿主体内发生过度的炎症损伤。 [0006]VSIG4(V‑set and immunoglobulin  domain–containing  4)作为免疫球蛋白超家 族的补体受体， 在静息状态下 的组织定居巨噬细胞表面特异性表达。 通过结合补体C3的降 解成分C3b或iC3b， VSIG4介导病原体的清除。 VSIG4还可以抑制T细胞的增殖， 并促进Foxp3+ 调节性T细胞(Treg)的分化， 同时， VSIG4可以启动抑制信号， 特异性地抑制巨噬细胞中 NLRP3和Il‑1β 的表达 。 [0007]研究人员认为， 上述数据表明VSIG4介导抑制信号， 导致巨噬细胞中NLRP3和Il ‑1β 的转录受到抑制， 这强调了VSIG4有望作为NLRP3和Il ‑1β 相关炎性疾病的治疗靶点。 这种特 异性地抑制巨噬细胞中NLRP3和Il ‑1β 表达的作用， 对NLRP3炎性体的过度活化引起的多发说　明　书 1/6 页 3 CN 113925869 A 3