(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111184575.X (22)申请日 2021.10.12 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113620892 A (43)申请公布日 2021.11.09 (73)专利权人 广东银珠医药科技有限公司 地址 528315 广东省佛山市顺德区乐从镇 岭南大道南2号中欧中心 A栋7层726室 (72)发明人 寇玉辉　梅期红　刘诗雨　池研生　 (51)Int.Cl. C07D 249/04(2006.01) A61K 31/4192(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C30B 29/54(2006.01) C30B 7/02(2006.01)(56)对比文件 EP 0304221 A2,1989.02.2 2 CN 112358451 A,2021.02.12 CN 112353778 A,2021.02.12 CN 102595904 A,2012.07.18 吴晓峰 等.抗癌新药L- 651582的合成. 《中 国医药工业杂志》 .20 06,第37卷(第3期),第147- 149页. 审查员 陆涛 (54)发明名称 羧胺三唑单晶、 制备方法及其组合物和用途 (57)摘要 本发明公开了一种羧胺三唑单晶、 制备方 法、 组合物及抗肿瘤的用途， 具体方法为： 将羧胺 三唑在良性溶剂中溶清， 常温磁力搅拌后过滤， 将滤液加入试管中， 密封后置于常温水浴中， 静 置一段时间， 得羧胺三唑单晶。 利用本发明方法 制得的羧胺 三唑单晶具有纯度高， 稳定性高的技 术效果。 所述羧胺三唑单晶为单斜晶系； 空间群 为P21/c， 晶格： a=9.30028 （10） Å， b=25.2228 （2） Å， c=7.64354 （7） Å； 晶面间夹角α=90 °， β= 100.1433 °， γ=90°。 单位晶格面积 （V单位晶格） = 1764.99 （3） Å3， 单位晶格中的分子数 （Z） 为4； 密 度 （D） 为1.598Mg/m3。 权利要求书1页 说明书13页 附图2页 CN 113620892 B 2022.02.22 CN 113620892 B 1.羧胺三唑单晶， 其特征在于， 其晶系、 空间群、 晶格参数、 V单位晶格、 单位晶格中的分子 数、 密度， 具有如下 特征： 。 2.一种如权利要求1所述的羧胺三唑单晶的制备方法， 其特征在于， 将羧胺三唑在良性 溶剂中溶清， 常温磁力搅拌后过滤， 将滤液加入试管中， 密封后置于常温水浴中， 静置一段 时间， 得羧胺三唑单晶； 所述良性溶剂为四氢呋喃， 所述密封为采用封口膜将试管口密封， 并用10mL注射器的针头扎1~2个孔。 3.根据权利要求2所述的羧胺三唑单晶的制备方法， 其特征在于， 所述良性溶剂体积与 羧胺三唑的质量比为10mL~50mL： 1g。 4.根据权利要求3所述的羧胺三唑单晶的制备方法， 其特征在于， 所述良性溶剂体积与 羧胺三唑的质量比为20mL~30mL： 1g。 5.根据权利要求2所述的羧胺三唑单晶的制备方法， 其特征在于， 所述静置一段时间为 10‑30天， 所述常温为2 2~27℃， 所述磁力搅拌的时间为5~15min。 6.一种药物组合物， 其特征在于， 包括权利要求1所述的羧胺三唑单晶， 以及药学上可 接受的载体。 7.如权利要求1所述的羧胺三唑单晶在制备药物中的用途， 所述药物用于恶性肿瘤， 所 述恶性肿瘤选自肺癌、 结肠癌、 乳腺癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113620892 B 2羧胺三唑单晶、 制备方 法及其组合物和用途 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药技术领域， 具体涉及羧胺三唑单晶、 制 备方法及其组合物和 用途。 背景技术 [0002]羧胺三唑 （Carboxyamidotriazole， CA I） 是一种非细胞毒抗肿瘤药物。 化学名为5 ‑ 胺基‑1‑[3， 5‑二氯‑4 （4‑氯苯甲酰氯） 苄基] ‑1H‑1， 2， 3‑三唑‑4‑苯甲酰胺， 化学 结构式为： [0003] 。 [0004]目前研究表明， CAI对多种肿瘤具有较好 的效果， CAI能够抑制内皮细胞和多种肿 瘤细胞系如MDA ‑MB‑231、 OVCAR‑3、 MCF‑7的增殖， 另外它也可以抑制前列腺癌、 膀胱癌、 乳腺 癌、 肝癌、 胶质母细胞瘤等的侵 袭。 [0005]特别是针对羧胺三唑用于晚期非小细胞肺癌的研究， 目前已经完成III期临床试 验， 证实了羧胺三唑的安全性和有效性。 申请人针对羧胺三唑的制备方法、 制剂等也进行了 深入的研究， 并布局了相关专利； 但是针对羧胺 三唑晶型的专利和文献均未见报道； 而药物 的晶型研究及其固态表征在制药行业意义重大， 因为药物分子通过弱相互作用所形成的多 种复杂有序的聚集体， 其立体结构的差异将导致药物理化性质的改变。 同一药物的不同晶 型往往具有不同的生物化学性质， 在稳定性、 溶解度等方面有显著差异。 此外， 药物的晶型 对药物的吸 收、 转运也有重大影响， 从而改变药物的生物利用度， 会 对疗效产生较大影响。 [0006]已检索到巧妙疗法股份有限公司申请了羧胺三唑乳清酸盐的多晶型专利， 专利申 请号为： CN201080050000.2， 该专利公开了羧胺三唑乳清 酸盐的多晶型物； 但是羧胺三唑的 乳清酸盐与羧胺三唑相比， 其各项性质已发生变化， 该晶型的制备方法没有参考意义。 目前 针对羧胺三唑的 晶型的研究接 近空白。 发明内容 [0007]本发明的目的在于提供一种羧胺三唑单晶， 其纯度高， 性状稳定 。 [0008]所述单晶为单斜晶系； 空间群为P21/c， 晶格： a=9.30028 （10） Å， b=25.2228 （2） Å， c= 7.64354 （7） Å； 晶面间夹角 α =9 0°， β =100.1433 °， γ=90°。 单位晶格面积 （V单位 晶格） =1764.99 （3） Å3， 单位晶格中的分子数 （Z） 为 4； 密度 （D） 为1.598Mg/m3。 [0009]本发明还提供了羧胺三唑单晶的制 备方法， 具体方法为： 将羧胺三唑在良性溶剂 中溶清， 常温磁力搅拌后过滤， 将滤液加入试管中， 密封后置于 常温水浴中， 静置一段时间， 得羧胺三唑单晶。 [0010]优选的， 所述良性溶剂为四氢呋喃。说　明　书 1/13 页 3 CN 113620892 B 3