(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111092852.4 (22)申请日 2021.09.17 (66)本国优先权数据 202010997428.3 2020.09.21 CN (71)申请人 深圳微芯生物科技股份有限公司 地址 518057 广东省深圳市南 山区高新中 一道十号深圳生物孵化基地2号楼 601-606室 (72)发明人 杨千姣　辛利军　山松　潘德思　 宋永连　王晓亮　黄卉云　李志斌　 鲁先平　 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) C07D 513/04(2006.01) C07D 498/04(2006.01)A61K 31/437(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C07C 47/198(2006.01) C07C 47/37(2006.01) C07C 223/02(2006.01) C07C 223/04(2006.01) C07C 45/51(2006.01) C07C 221/00(2006.01) C07C 45/29(2006.01) (54)发明名称 联苯类化 合物、 其制备方法及应用 (57)摘要 本发明涉及一种式(I)所示联苯类化合物、 其制备方法及其应用。 本发明还 涉及包含所述化 合物作为活性成分的药物组合物。 所述化合物是 小分子免疫调节剂， 可用于治疗和/或预防与免 疫相关的多种疾病。 权利要求书20页 说明书86页 CN 114249726 A 2022.03.29 CN 114249726 A 1.一种式(I)的化 合物， 或其立体异构体、 药 学上可接受的盐、 前体及代谢产物， 其中， R1和R2各自独立 地选自甲基、 氰基、 卤素； 优选的， R1和R2各自独立 地选自甲基、 氰基、 氟、 氯、 溴； R3选自氢、 C1‑C6烷基、 C2‑C6烯基、 C2‑C6炔基、 卤代C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧基‑C1‑C6烷基、 单 C1‑C6烷基氨基‑C1‑C6烷基、 双C1‑C6烷基氨基‑C1‑C6烷基、 卤代C1‑C6烷氧基‑C1‑C6烷基、 C3‑C14 环烷基、 3元至14元杂环基、 C3‑C14环烷基‑C1‑C4烷基、 3元至14元杂环基 ‑C1‑C4烷基、 C6‑C12芳 基、 C5‑C14螺环基、 C5‑C14桥环基、 5元至14元螺杂环基、 5元至14元桥杂环基、 5元至14元杂芳 基、 RaCO‑、 RaOCO‑、 RaRbNCO‑、 RaSO‑、 RaRbNSO‑、 RaSO2‑、 RaRbNSO2‑、 RaRbPO‑、 (OH)2B‑C1‑C6烷基、 (ORa)2B‑C1‑C6烷基， 其中所述的C1‑C6烷基、 C2‑C6烯基、 C2‑C6炔基、 卤代C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧 基‑C1‑C6烷基、 卤代C1‑C6烷氧基C1‑C6烷基、 C3‑C14环烷基、 3元至14元杂环基、 C3‑C14环烷基‑ C1‑C4烷基、 3元至14元杂环基 ‑C1‑C4烷基、 C6‑C12芳基、 C5‑C14螺环基、 C5‑C14桥环基、 5元至14 元螺杂环基、 5元至14元桥杂环基、 5元至14元杂芳基任选被一个或多个Rc取代基取代； 优选的， R3选自4， 4‑二氟环己基、 2 ‑(4， 4‑二氟环己基)乙基、 3 ‑(吗啉‑4‑基)正丙基、 2 ‑ (4‑(甲氧羰基)双 环[2.2.1]庚烷 ‑1‑基)乙基、 2 ‑(4‑(叔丁氧羰基)双环[2.2.1]庚烷 ‑1‑基) 乙基、 2‑(4‑羧基双环[2.2.1]庚烷 ‑1‑基)乙基、 2 ‑(4‑((2， 2， 2‑三氟乙基)氨甲酰基)双环 [2.2.1]庚烷 ‑1‑基)乙基、 2 ‑(4‑((氰基甲基)氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷 ‑1‑基)乙基、 2 ‑ (4‑(甲氧甲基)双 环[2.2.1]庚烷 ‑1‑基)乙基、 螺[5.5]十一烷 ‑3‑基、 4'， 4' ‑二氟‑[1， 1'‑双 (环己基)] ‑4‑基、 2‑(吗啉‑4‑基)乙基、 2 ‑(3， 3‑二氟吡咯烷 ‑1‑基)乙基、 2 ‑(4‑((二甲氨 基) 甲基)双环[2.2.1]庚烷 ‑1‑基)乙基、 2 ‑(4‑(乙氧甲基)双环[2.2.1]庚烷 ‑1‑基)乙基、 (2 ‑ (4‑((二氟甲氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷 ‑1‑基)乙基、 2 ‑(3‑甲氧基双环[ 1.1.1]戊烷 ‑1‑ 基)乙基、 2 ‑(3‑(二氟甲氧基)双 环[1.1.1]戊烷 ‑1‑基)乙基、 3 ‑(4‑(甲氧甲基)双 环[2.2.1] 庚烷‑1‑基)丙基、 2 ‑(4‑(甲氧甲基)双 环[2.2.1]庚烷 ‑1‑基)乙基、 2 ‑(4‑(甲基氨甲酰基)双 环[2.2.1]庚烷 ‑1‑基)乙基、 2 ‑(4‑(二甲基氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷 ‑1‑基)乙基、 2 ‑(4‑ (4， 4‑二氟哌啶 ‑1‑羰基)双环[2.2.1]庚烷 ‑1‑基)乙基、 2 ‑(4‑(3， 3‑二氟吡咯烷 ‑1‑羰基)双 环[2.2.1]庚烷 ‑1‑基)乙基、 (2 ‑(4‑(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷 ‑1‑基)乙酰基、 (4 ‑(甲氧 甲基)双环[2.2.1]庚烷 ‑1‑基)甲基。 R4和R5各自独立地选自氢、 C1‑C6烷基， 其中所述的C1‑C6烷基任选被一个或多个羟基、 羧 基、 卤素取代基取代； 优选的， R4和R5各自独立地选自氢、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁权　利　要　求　书 1/20 页 2 CN 114249726 A 2基、 叔丁基， 其中所述的甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基或叔丁基任选 被羟基或羧基的取； 优选的， R4和R5各自独立地选 自氢、 甲基、 乙基、 羧基甲基、 羧基乙基、 羟基乙基、 羟基甲 基； 或者 R4和R5与它们共同连接的氮原子一起形成3 ‑15元杂环基、 5元至14元螺杂环基或5元至 14元桥杂环基， 其中所述的3 ‑15元杂环基、 5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选 被一个或多个选自C1‑C6烷基、 羟基、 羟基 ‑C1‑C6烷基、 羧基、 羧基 ‑C1‑C6烷基、 卤素、 C1‑C6烷 基‑O‑C(＝O)‑的取代基取代； 优选的， R4和R5与它们共同连接的氮原子一起形成哌啶基、 吡咯烷基、 2 ‑羧基吡咯烷基、 2‑(CH3‑O‑C(＝O))‑吡咯烷基或2 ‑羧基哌啶基、 2 ‑羧基哌啶烷基； 优选的， R4和R5与它们共同连接的氮原子一起形成2 ‑羧基吡咯甲基、 2 ‑(CH3‑O‑C(＝ O))‑吡咯甲基或2 ‑羧基哌啶甲基； R6选自氢、 氰基、 卤素、 C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧基、 卤代C1‑C6烷基、 卤代C1‑C6烷氧基； 优选的， R6选自甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 甲氧基、 乙 氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 氟代甲氧基、 二氟代 甲氧基、 三氟代甲氧基； X选自‑N(Rd)‑、‑S‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑S(O)‑、‑S(O2)‑； Ra和Rb各自独立地选自氢、 C1‑C6烷基、 C2‑C6烯基、 C2‑C6炔基、 卤代C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧 基‑C1‑C6烷基、 卤代 C1‑C6烷氧基‑C1‑C6烷基、 C3‑C14环烷基、 3元至14元杂环基、 C3‑C14环烷基‑ C1‑C4烷基、 3元至14元杂环基 ‑C1‑C4烷基、 C6‑C12芳基、 C5‑C14螺环基、 C5‑C14桥环基、 5元至14 元螺杂环基、 5元至14元桥杂环基、 5元至14元杂芳基， 其 中所述的C1‑C6烷基、 C2‑C6烯基、 C2‑ C6炔基、 卤代C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧基C1‑C6烷基、 卤代C1‑C6烷氧C1‑C6烷基、 C3‑C14环烷基、 3元 至14元杂环基、 C3‑C14环烷基‑C1‑C4烷基、 3元至14元杂环基 ‑C1‑C4烷基、 C6‑C12芳基、 C5‑C14螺 环基、 C5‑C14桥环基、 5元至14元螺杂环基、 5元至14元桥杂环基、 5元至14元杂 芳基任选被一 个或多个Re取代基取代； 或者 Ra和Rb与它们共同连接的氮原子一起形成3 ‑15元杂环基、 5元至14元螺杂环基或5元至 14元桥杂环基， 所述3 ‑15元杂环基、 5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选被一个 或多个C1‑C6烷基、 羟基、 羟基 ‑C1‑C6烷基、 羧基、 羧基 ‑C1‑C6烷基、 卤素、 C1‑C6烷基‑O‑C(＝O)‑ 取代； Rc和Re各自独立地选自氰基、 羧基、 C1‑C6烷基‑OC(＝O)‑、 卤素、 羟基、 C1‑C6烷基、 C2‑C6烯 基、 C2‑C6炔基、 C1‑C6烷氧基、 单C1‑C6烷基氨基‑C1‑C6烷基、 双C1‑C6烷基氨基 ‑C1‑C6烷基、 卤代 C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧基‑C1‑C6烷基、 卤代C1‑C6烷氧基‑C1‑C6烷基、 C3‑C14环烷基、 3元至14元 杂环基、 C3‑C14环烷基‑C1‑C4烷基、 3元至14元杂环基 ‑C1‑C4烷基、 C6‑C12芳基、 C5‑C14螺环基、 C5‑C14桥环基、 5元至14元螺杂 环基、 5元至14元桥杂 环基、 5元