(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111178945.9 (22)申请日 2021.10.09 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113975248 A (43)申请公布日 2022.01.28 (73)专利权人 广东省人民医院 地址 510080 广东省广州市越秀区中山 二 路106号 (72)发明人 巫林伟　谈雅莉　孙成军　陈泰瀛　 侯宇宸　王泽康　毛宇　 (74)专利代理 机构 广州三环 专利商标代理有限 公司 44202 专利代理师 颜希文　郝传鑫 (51)Int.Cl. A61K 9/52(2006.01)A61K 47/62(2017.01) A61K 47/69(2017.01) A61K 45/00(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 31/137(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 49/00(2006.01) A61K 49/14(2006.01) A61K 49/18(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) B82Y 15/00(2011.01) 审查员 常明露 (54)发明名称 肝癌靶向诊 疗一体化的纳米 颗粒及其应用 (57)摘要 本发明涉及肿瘤靶向诊疗一体化的纳米颗 粒及其应用， 其包括： (i)纳米颗粒核心， 其中所 述纳米颗 粒核心包括： 二氧化锰修饰的纳米金颗 粒和抗肿瘤药物； (ii)脂质体外壳， 其包含AIE成 像分子并用于包裹所述纳米颗粒核心； 以及 (iii)靶向分子， 其连接至 所述脂质体外壳。 该纳 米颗粒具有双模态成像功能， 能有效克服肿瘤缺 氧微环境对化疗、 光动力治疗和光热疗法的影 响； 达到药物在肿瘤部位的按需释放， 能实现诱 导癌细胞死亡， 提高肝肿瘤治疗效果， 能提供双 模态成像实现肿瘤的准确 和高效治 疗。 权利要求书1页 说明书6页 序列表1页 附图6页 CN 113975248 B 2022.05.17 CN 113975248 B 1.一种肿瘤靶向诊疗一体化的纳米颗粒， 其特 征在于， 其包括： （i） 纳米颗粒核心， 其中所述纳米颗粒核心包括： 二氧化锰修饰的纳米金颗粒和抗肿瘤 药物； （ii） 脂质体外壳， 其包 含AIE成像分子并用于包裹所述纳米颗粒核心； 以及 （iii） 靶向分子， 其连接 至所述脂质体外壳； AIE成像分子为四苯乙烯， 所述抗肿瘤药物为芬戈莫德， 所述靶向分子为合成肽； 所述 合成肽为T7靶向肽、 多肽S P94或黏附肽A54。 2.根据权利要求1所述的纳米颗粒， 其特征在于， 所述脂质体外壳的材料选自二棕榈酰 磷脂酰胆碱、 2， 3 ‑二甲基马来酸 酐修饰改性的二硬脂酰磷脂酰胆碱、 琥珀酸胆固醇酯、 马来 酰亚胺修饰改性的二硬脂酰磷脂酰胆碱和其组合。 3.一种肿瘤靶向诊疗一体化的探针， 其特征在于， 所述探针包括权利要求1或2所述的 纳米颗粒。 4.权利要求1或2所述的纳米颗粒在制备抗 肝癌药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113975248 B 2肝癌靶向诊疗一体 化的纳米颗粒 及其应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药 领域， 具体涉及肿瘤靶向诊疗一体化的纳米颗粒及其应用。 背景技术 [0002]恶性肿瘤是威胁人类健康的重要疾病之一， 发病率和死亡率一直高居不下并呈持 续增加的趋势。 目前， 临床上针对肝癌的治疗方法主要包括手术切除、 消融治疗、 肝动脉化 疗栓塞术、 放疗、 化疗及基因治疗。 其中手术切除能获得较长的生存期， 一般满足手术指征 的患者均首选手术切除。 对于不能手术的患者， 可采用介 入栓塞治疗、 射频消融治疗、 化疗、 放疗、 以及应用贝伐单抗等靶向药物等。 而不少的治疗方案会根据患者具体情况采用多种 治疗方法的联合应用， 如介入治疗联合化疗、 射频消融以及靶向药物治疗等。 尽管如此， 治 疗效果仍不够理想以及存在一定的不足。 [0003]近年来， 随着纳米医学的发展以及精准医疗概念的提出， 一系列多功能纳米诊疗 一体化平台的出现， 通过用不同的方法修饰， 使它们 具备了多种的功能， 例如靶向性， 光动 力治疗联合化疗， 成像和诊疗一体化等。 对于纳米诊疗一体化平台而言， 多模态成像能够在 对疾病起到治疗作用的同时利用多种成像技术监测治疗效果或者治疗过程的启动和发生。 但这些多功能纳米载药系统通常因为受限于 以下的因素， 导致成像以及治疗效果未如理 想： 1.肿瘤复杂的微环境导致的耐药性； 2.纳米平台表 面电荷不可变， 导致其在血液循环 容 易去除， 和肿瘤细胞对其的摄取度降低； 3.缺乏精准可控的药物释放方式， 不能再病灶实现 有效的药物按需释放。 发明内容 [0004]为了克服现有技术的不足， 本发明一方面提供一种肿瘤靶向诊疗一体化的纳 米颗 粒， 其包括： (i)纳米颗粒核心， 其中所述纳米颗粒核心包括： 二氧化锰修饰的纳米金颗粒和 抗肿瘤药物； (ii )脂质体外壳， 其包含AIE成像分子并用于包裹所述纳米颗粒核心； 以及 (iii)靶向分子， 其连接 至所述脂质体外壳。 [0005]在一些实施方式中， 所述AIE成像分子选自六苯基噻咯、 四苯乙烯、 二苯乙烯基蒽、 其衍生物和其组合。 在一些实施方式中， 所述抗肿瘤药物选自阿霉素、 雷公藤 素、 地塞米松、 泼尼松龙、 紫杉 醇、 多烯紫杉 醇、 姜黄素、 芬戈莫德、 白藜芦醇和其组合。 在一些实施方式中， 所述脂质体外壳的材料选自二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、 DMA修饰 改性的二硬脂酰磷脂酰 胆碱 (DSPC‑PEG‑PEI‑DMA)、 琥珀酸胆固醇酯、 马来酰亚胺修饰改性的二硬脂酰磷脂酰胆碱 (DSPE‑PEG‑Mal)和其组合。 [0006]在一些实施方式中， 所述靶向分子选自肝癌特异性靶向的抗体、 抗体片段和合成 肽， 及其半乳糖修饰的衍生物。 在一些实施方式中， 所述合成肽为靶向肽T7(其序列如SEQ   ID NO.1所示)、 多肽SP94(其序列如SEQ  ID NO.2所示)  或黏附肽A54(其序列如SEQ  ID  NO.3所示)。 [0007]在一些实施方式中， 所述二氧化锰修饰的纳米金颗粒通过以下方法制 备： 纳米金说　明　书 1/6 页 3 CN 113975248 B 3