(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111128797.X (22)申请日 2021.09.26 (66)本国优先权数据 202011040572.4 2020.09.28 CN (71)申请人 浙江大学 地址 310058 浙江省杭州市西湖区余杭塘 路866号 (72)发明人 王英杰　康博　 (74)专利代理 机构 江苏坤象律师事务所 32393 代理人 赵新民 (51)Int.Cl. C07D 493/04(2006.01) A61K 31/365(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 胰岛素样生长因子-1受体的小分子抑制剂 及其用途 (57)摘要 本发明公开了一种胰岛素样生长因子 ‑1受 体的小分子抑制剂及其用途， 属于医药技术领 域。 本发明提供的胰岛素样生长因子 ‑1受体的小 分子抑制剂为式 Ⅰ所示化合物、 其光学异构体或 其药学上可接受的盐， 能够用于制备治疗和/或 预防癌症的药物， 具体癌症的类型包括恶性黑色 素瘤、 原发性神经外胚层瘤、 神经胶质瘤、 肺癌、 前列腺癌、 乳腺癌、 骨髓增生性及淋巴组织增生 性疾病、 消化道肿瘤、 妇科癌症等。 而且本发明提 供的小分子抑制剂具有良好的血脑屏障通透性、 在机体内具有较 长的半衰期。 权利要求书1页 说明书22页 附图12页 CN 114315848 A 2022.04.12 CN 114315848 A 1.一种胰岛素样生长因子 ‑1受体的小分子抑制剂， 其特征在于， 所述小分子抑制剂为 式Ⅰ所示化合物、 其光学异构体或其药 学上可接受的盐： 其中， R选自氢、 卤素、 羟基、 C1‑C3烷基、 C1‑C3卤代烷基、 C1‑C3烷氧基、 C1‑C3卤代烷氧基、 RaCO‑酰基、 RaCOO‑酯基中的任一种； 其中， Ra选自氢、 C1‑C3烷基或C1‑C3卤代烷基。 2.根据权利要求1所述的胰岛素样生长因子 ‑1受体的小分子抑制剂， 其特征在于， 式 Ⅰ 所示化合物中至少一个氢原子被氘原子取代。 3.根据权利要求2所述的胰岛素样生长因子 ‑1受体的小分子抑制 剂， 其特征在于， 所述 小分子抑制剂为式Ш所示 化合物、 其光学异构体或其药 学上可接受的盐： 4.权利要求1 ‑3任一项所述的胰岛素样生长因子 ‑1受体的小分子抑制剂在制备治疗 和/或预防癌症的药物中的用途， 所述癌症为 IGF‑1R依赖性疾病。 5.根据权利要求4所述的用途， 其特征在于， 所述癌症包括恶性黑色素瘤、 原发性神经 外胚层瘤、 神经胶质瘤、 肺癌、 前列腺癌、 乳腺癌、 骨髓增生性及淋巴组织增生性疾病、 消化 道肿瘤、 妇科癌症中的一种或几种。 6.根据权利要求4或5所述的用途， 其特征在于， 所述癌症为原发肿瘤 向脑部转移后形 成的肿瘤。 7.根据权利要求4所述的用途， 其特征在于， 所述胰岛素样生长因子 ‑1受体的小分子抑 制剂或由其制备得到的药物与其他抗癌药物联用， 所述其他抗癌药物包括化疗药物、 靶向 药物、 免疫 治疗药物中的一种或几种。 8.根据权利要求7所述的用途， 其特征在于， 所述化疗药物为替莫唑胺； 所述免疫治疗 药物为PD‑1抗体。 9.根据权利要求4所述的用途， 其特征在于， 所述药物的剂型为液体制剂， 所述液体制 剂的溶剂为DMSO+玉米油， 将所述胰岛素样生长因子 ‑1受体的小分子抑制剂溶于所述溶剂 中。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114315848 A 2胰岛素样生长因 子‑1受体的小分子抑制剂及其用途 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种胰岛素样生长因子 ‑1受体的小 分子抑制 剂及其用途。 背景技术 [0002]原发性神经系统恶性肿瘤的发生呈逐年递增趋势。 胶质瘤是指起源于神经胶质细 胞的脑肿瘤， 其包括星形细胞肿瘤、 少突胶质细胞肿瘤和室管膜肿瘤(Muir  CS,Storm  et  al.,Cancer  Surv,19‑20:369‑392,1994； Louis  DN et al.,Acta  Neuropathol,131:803 ‑ 820,2016)， 是最常见的原发性肿瘤类型。 以替莫唑胺 为代表的化学药物疗法是当前治疗高 级别胶质瘤的金标准， 但仅能很有限地延长患者生存期。 胶质瘤的化疗药物治疗仍存在很 多的弊端， 全身用药很难在中枢系统达到高浓度并到达肿瘤所在部位， 并且可能引起全身 性的药物副作用。 [0003]随着基因组时代的到来， 人们对肿瘤生物学和肿瘤发生过程中的基因突变的认识 不断加深， 针对肿瘤分子靶向治疗的研究越来越多。 靶向治疗是作用于与肿瘤相关的特异 性分子靶标， 通过特异性地干预这些靶点而阻止肿瘤生长和扩散， 能够选择性地杀死肿瘤 细胞而不影响正常细胞。 相比于传统的化疗药物， 靶向治疗中采用的靶向药物可实现更好 的疗效。 但是， 迄今尚未有疗效更好的靶向药物在胶质瘤的治疗应用中获得成功， 其原因在 于绝大部分靶向药物无法透过血脑屏障。 研制将药物直接投放到中枢神经系统的方法具有 挑战性， 需要突破血脑屏障在靶区域达到药物高浓度而在全身低浓度， 减轻药物的全身性 副反应。 [0004]1956年有人在血清中发现一种能促进成骨的物质， 被称为胰岛素样生长因子 (insulin‑like growth factor,IGFs)， 能促进细胞增殖、 分化、 抑制调亡。 胰岛素样生长因 子受体包 括胰岛素样生长因子 ‑1受体(in sulin‑like growth factor‑1receptor， IGF‑1R) 等。 Hua H et al.(2020)Insulin ‑like growth factor receptor  signaling  in  tumorigenesis  and drug resistance:a  challenge  for cancer therapy.J  Hematol  Oncol， 13(1):64.和Cao  J,Yee D.(2021)Disrupting  insulin and IGF receptor   function  in cancer.Int  J Mol Sci.PMID:33429867以及Haisa  M.(2013)The  type  1insulin ‑like growth factor receptor  signalling  system and targeted  tyrosine  kinase inhibition  in cancer.J Int Med Res.PMID:23569026等文献中均报道 了IGF‑1R 在各种不同类型肿瘤发生发展中发挥着重要作用。 因此， IGF ‑1R具有成为多种类型肿瘤的 靶向治疗药物靶标的前 景。 [0005]苦鬼臼毒素(Picropodophyl lin,PPP)是一种环木酯素类化 合物， 其结构如下：说　明　书 1/22 页 3 CN 114315848 A 3