(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111200671.9 (22)申请日 2021.10.15 (71)申请人 中国人民解 放军陆军 军医大学 地址 400030 重庆市沙坪坝区高滩岩 (72)发明人 张定林　孙凤军　王瑜　王前梅　 (74)专利代理 机构 重庆中之信知识产权代理事 务所(普通 合伙) 50213 代理人 夏忞曦 (51)Int.Cl. A61K 47/59(2017.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 31/196(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C08G 73/02(2006.01) (54)发明名称 自发光的光响应性前药及其制备方法与应 用 (57)摘要 本发明提供了一种自发光的光响应性前药， 包括： 分子 药物， 光响应基团， 发光基团， 载体； 所 述光响应基团， 发光基团与载体连接； 所述发光 基团用于在靶位置发出光子； 所述分子药物与光 响应基团连接； 所述光响应基团在所述光子激发 下断裂光响应性键， 释放分子药物。 以及该分子 前药的制备方法和制备治疗癌症的药物中的应 用。 本发明通过发出光子的发光剂和与光响应键 连接的分子药物同时连接到载体上， 使得前要在 体内靶位置释放分子药物， 解决了光响应材料在 体内应用困难的技 术问题。 权利要求书2页 说明书11页 附图8页 CN 113941008 A 2022.01.18 CN 113941008 A 1.一种自发光的光响应性前 药， 其特征在于， 结构式为： R2‑R1‑Z‑R3 其中； R1为光响应基团， 选自邻硝基苄基衍 生物或香豆素衍 生物； R2为与R1连接的分子药物； R3为发光基团， 选自鲁米 诺、 鲁米诺的衍生物或共 轭物； Z为药物载体。 2.如权利要求1所述的自发光的光响应性前药， 其特征在于， 所述分子药物为羧基类药 物、 羟基类药物、 氨基 类药物中任一种。 3.如权利要求1所述的自发光的光响应性前 药， 其特征在于， 所述载体为PAMAM 。 4.如权利要求1所述的自发光的光响应性前药， 其特征在于， 所述载体还载有用于靶向 递送的配 体。 5.如权利要求4所述的自发光的光响应性前药， 其特征在于， 所述配体选自抗体， RGD靶 向单元， 叶酸靶向单 元。 6.一种如权利要求1所述的自发光的光响应性前药的制备方法， 其特征在于， 所述方法 包括如下步骤： S1制备光响应基团 ‑分子药物共轭物： 邻硝基苄基衍生物或香豆素衍生物与分子药物 溶于有机溶剂， 在避光条件下加入第一活化剂， 在惰性气体下反应， 合成光响应基团 ‑分子 药物共轭物； S2制备鲁米诺 ‑链接分子共轭物： 将鲁米诺或鲁米诺的衍生物、 链接分子溶于有机溶 剂， 在避光条件下加入活化剂， 在惰性气体下反应， 合成鲁米 诺‑链接分子共 轭物； S3制备自发光的光响应性前药： 将S1得到的所述光响应基团 ‑分子药物共轭物、 S2得到 的所述鲁米诺 ‑链接分子共轭物， 加入活化剂在无水溶剂 中活化后， 加入载体， 在避光条件 惰性气体下反应， 得到自发光的光响应性前 药。 7.如权利要求6所述的自发光的光响应性前 药的制备 方法， 其特 征在于： 步骤S1中加入邻硝基苄基衍生物和分子药物苯丁酸氮芥； 苯丁酸氮芥与邻硝 基苄基衍 生物的摩尔数比为0.1～10； 所述活化剂为1 ‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDC)和4 ‑二甲氨基吡啶DMAP； 所述反应条件包括惰性气体条件 下反应； 所述反应条件包括 0℃～50℃； 反应时间为48～100小 时； 所述邻硝基苄基衍生物与苯丁酸氮芥反应得到邻硝 基苄基‑苯丁酸氮芥共 轭物。 8.如权利要求7 所述的自发光的光响应性前 药的制备 方法， 其特 征在于： 步骤S2中所述链接分子为丁二酸酐或戊二酸酐， 所述鲁米诺与丁二酸酐或戊二酸酐的 摩尔数比为0.1～10； 反应时间为24～100小时； 加 入活化剂包括4 ‑二甲氨基 吡啶(DMAP)和 三乙胺(Et3N)， 在该活化剂作用下， 鲁米诺与丁二酸酐或戊二酸 酐进行缩合反应， 得到鲁米 诺‑丁二酸酐共轭物或鲁米 诺‑戊二酸酐共轭物。 9.如权利要求7 所述的自发光的光响应性前 药的制备 方法， 其特 征在于： 步骤S3中， 所述反应还加入活化的PEG ‑FA， 所述活化剂包括EDC/NHS， 所述载体为 PAMAM， 所述PAMAM与鲁米诺 ‑链接分子共轭物摩尔数比为1： 1～1： 3； 所述PAMAM与光响应基 团‑分子药物共轭物摩尔数比为1： 1～1： 4； 所述PAMAM与NHS ‑PEG‑FA的摩尔数比为1:1～1:权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113941008 A 26， 反应时间为24～ 200小时。 10.如权利要求1～6任一所述的自发光的光响应性前药在制备治疗癌症的药物中的用 途。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113941008 A 3