(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111174833.6 (22)申请日 2021.10.09 (66)本国优先权数据 202011094875.4 2020.10.14 CN (71)申请人 广东菲鹏制药股份有限公司 地址 523808 广东省东莞 市松山湖园区桃 园路1号10 栋301室 (72)发明人 路力生　张轶博　霍永庭　潘志福　 芦迪　涂晶晶　罗甜　 (74)专利代理 机构 北京清亦华知识产权代理事 务所(普通 合伙) 11201 代理人 尚伟净 (51)Int.Cl. C07K 19/00(2006.01) A61K 38/17(2006.01)A61K 47/68(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 融合蛋白及其应用 (57)摘要 本发明提出了一种融合蛋白。 该融合蛋白包 括： 靶向抗体以及TGFβ信号阻断因子， 所述靶向 抗体包括Fab区和Fc区， 所述Fc区具有A327Q、 G237A和L235A突变。 根据本发明实施例的融合蛋 白在靶向抗体的介导下， 实现了TGFβ信号阻断 因子在靶向区域的聚集， 增加了药效， 促进抗肿 瘤免疫反应， 且有效延长了TGFβ信号阻断因子 的半衰期， 更为重要的是， 根据本发明实施例的 融合蛋白与Fc受体(FcR)的结合力弱， ADCC效应 低， 药物的毒副作用显著降低。 权利要求书2页 说明书17页 序列表19页 附图5页 CN 114349867 A 2022.04.15 CN 114349867 A 1.一种融合蛋白， 其特征在于， 包括： 靶向抗体以及TGFβ信号阻断因子， 所述靶向抗体 包括Fab区和Fc区， 所述Fc区具有A327Q、 G237A和L23 5A突变。 2.根据权利要求1所述的融合 蛋白， 其特征在于， 所述靶向抗体为靶向VEGF或VEGFRs的 抗体； 任选地， 所述VEGF包括选自VEGF ‑A、 VEGF‑B、 PlGF、 VEGF ‑A、 VEGF‑B、 VEGF‑E、 PlGF‑2、 VEGF‑A、 VEGF‑C、 VEGF‑D、 VEGF‑E、 VEGF‑F、 VEGF‑A、 VEGF‑C、 PlGF‑2、 VEGF‑C、 VEGF‑D的至少之 一； 任选地， 所述VEGFRs包括选自VEGFR 1、 NRP‑1、 VEGFR2、 NRP ‑2、 VEGFR3的至少之一； 任选地， 所述靶向抗体为靶向VEGFR2抗体； 任选地， 所述靶向抗体特异性结合VEGFR的胞外区。 3.根据权利要求2所述的融合蛋白， 其特征在于， 所述靶向抗体含有选自下列至少之一 的CDR序列或与其具有至少95％同一 性的氨基酸序列： 重链可变区CDR序列： SEQ  ID NO:1～3， 轻链可变区CDR序列： SEQ  IN NO:4～6； 任选地， 所述靶向抗体含有分别如SEQ  ID NO:1、 2和3或者与SEQ  ID NO:1、 2和3具有至 少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区CDR1、 CDR2、 CDR3序列和分别如SEQ  ID NO: 4、 5和6或者与SEQ  ID NO:4、 5和6具有至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区 CDR1、 CDR2、 CDR3序列； 任选地， 所述靶向抗体具有如SEQ  ID NO： 7所示氨基酸序列的重链可变区； 任选地， 所述靶向抗体具有如SEQ  ID NO： 8所示氨基酸序列的轻链可变区。 4.根据权利要求1所述的融合蛋白， 其特征在于， 所述靶向抗体含有重链恒定区和轻链 恒定区， 所述重链恒定区包括所述Fc区， 所述重链恒定区和轻链恒定区的至少一部分来自 于鼠源抗体、 人源抗体、 灵 长目源抗体或其 突变体的至少之一； 任选地， 所述靶向抗体的轻链恒定区和重链恒定区均来自于人源IgG抗体； 任选地， 所述靶向抗体的轻链恒定区和重链恒定区均来自于人源IgG1。 5.根据权利要求1所述的融合蛋白， 其特征在于， 所述Fc区具有SEQ  ID NO:9所示的氨 基酸序列。 6.根据权利 要求2所述的融合 蛋白， 其特征在于， 所述靶向抗体具有SEQ  ID NO:10所示 氨基酸序列的重链和具有SEQ  ID NO:11所示氨基酸序列的轻链。 7.根据权利 要求1所述的融合 蛋白， 其特征在于， 所述TGFβ 信号阻断因子为结合TGFβ 或 TGFβ R的片段或抗体； 任选地， 所述结合TGFβ 的片段为TGFβ RI I胞外结构域； 任选地， 所述TGFβ RI I胞外结构域具有SEQ  ID NO:12所示的氨基酸序列。 8.根据权利要求1所述的融合蛋白， 其特征在于， 所述融合蛋白进一步包括连接肽， 所 述连接肽的N端与所述靶向抗体的C端相连， 所述连接肽的C端与所述TGFβ 信号阻断因子的N 端相连； 任选地， 所述连接肽的氨基酸序列具有SEQ  ID NO:13所示的氨基酸序列。 9.一种核酸分子， 其特 征在于， 所述核酸编码权利要求1～8任一项所述的融合蛋白。 10.根据权利要求9所述的核酸分子， 其特征在于， 所述核酸具有SEQ  ID NO:14或15所权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114349867 A 2示的核苷酸序列。 11.一种药物组合物， 其特征在于， 包括权利要求1～8任一项所述的融合蛋白、 权利要 求9或10所述的核酸分子 。 12.根据权利要求11所述的药物组合物， 其特征在于， 进一步包括药物上可接受的载 体。 13.权利要求1～8任一项所述的融合蛋白、 权利要求9或10所述的核酸分子或权利要求 11或12所述的药物组合物在制备药物中的用途， 所述药物用于治疗或预防血管增生性疾病 或肿瘤。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114349867 A 3