(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111049840.3 (22)申请日 2021.09.08 (71)申请人 北京大学人民医院 地址 100044 北京市西城区西直门南大街 11号 (72)发明人 王建六　杨潇　程媛　周静怡　 李星辰　董阳阳　王志启　周蓉　 赵丽君　 (74)专利代理 机构 北京纪凯知识产权代理有限 公司 11245 专利代理师 白艳 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 31/155(2006.01) A61K 31/5377(2006.01)A61P 3/10(2006.01) A61P 15/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C12Q 1/6886(2018.01) G01N 33/574(2006.01) (54)发明名称 靶向PDK1调控糖代谢重编程联合二甲双胍 在子宫内膜癌合并糖 尿病患者治 疗的应用 (57)摘要 本发明公开了靶向PDK1调控糖代谢重编程 联合二甲双胍在子宫内膜癌合并糖尿病患者治 疗的应用。 本发明提供了PDK1蛋白作为靶点在开 发、 筛选和/或制备治疗或辅助治疗子宫内膜癌 的试剂中的应用。 本发明的实验证明了通过联合 JX06和二甲双胍的这种方式， 实现了同时抑制糖 酵解和氧化磷酸化两条途径， 导致子宫内膜癌细 胞凋亡的增加。 因此， 本研究创新性发现针对 PDK1的抑制剂JX06联合二甲双胍在高糖状态下 具有联合增强的抗肿瘤效果， 为子宫内膜癌合并 糖尿病的患者治 疗提供全新的策略。 权利要求书1页 说明书23页 序列表1页 附图7页 CN 115282282 A 2022.11.04 CN 115282282 A 1.PDK1蛋白作为靶点在开发、 筛选和/或制备治疗或辅助治疗子宫内膜癌的试剂中的 应用。 2.PDK1蛋白作为靶点在开发、 筛选和/或制备治疗或辅助治疗子宫内膜癌合并糖尿病 的试剂中的应用。 3.抑制或者干扰PDK1蛋白表达的物质在如下至少一种或制备具有如下至少一种功能 的产品中的应用： 1)治疗或辅助治疗子宫内膜癌； 2)治疗或辅助治疗子宫内膜癌合并糖尿病； 3)治疗或辅助治疗由子宫内膜癌细胞的增殖和/或侵 袭力引发的疾病； 4)治疗或辅助治疗由高糖诱 导子宫内膜癌细胞的增殖和/或侵 袭力引发的疾病； 5)治疗或辅助治疗由高糖诱 导子宫内膜癌细胞的糖酵解引发的疾病； 6)治疗或辅助治疗由高糖诱 导子宫内膜癌细胞的增长引发的疾病； 7)增强二甲双胍治疗子宫内膜癌合并糖尿病疗效； 8)联合二甲双胍治疗子宫内膜癌合并糖尿病。 4.抑制或者干扰PDK1蛋白表达的物质和二甲双胍在如下至少一种或制备具有如下至 少一种功能的产品中的应用： 1)治疗或辅助治疗子宫内膜癌； 2)治疗或辅助治疗子宫内膜癌合并糖尿病。 5.根据权利要求3或4所述的应用， 其特 征在于： 所述抑制或者干扰P DK1蛋白表达的物质为干扰P DK1蛋白表达的shRNA或P DK1抑制剂。 6.一种具有如下1)或2)至少一种功能的产品， 其 为如下a)或b)： a)抑制或者干扰P DK1蛋白表达的物质； b)二甲双胍和所述抑制或者干扰P DK1蛋白表达的物质； 1)治疗或辅助治疗子宫内膜； 2)治疗或辅助治疗子宫内膜癌合并糖尿病。 7.PDK1蛋白或其基因作为标志物在开发、 筛选和/或制备用于预测或辅助预测子宫内 膜癌预后的试剂中的应用。 8.检测PDK1基因表达量的物质在如下至少一种或制备具有如下至少一种功能的产品 中的应用： (1)预测或辅助预测子宫内膜癌的预后； (2)预测或辅助预测术后子宫内膜癌的总生存时间长短。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115282282 A 2靶向PDK1调控糖代谢 重编程联合 二甲双胍在子宫内膜癌合并 糖尿病患者治疗的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物技术领域， 尤其涉及一种靶向PDK1调控糖代谢重编程联合二甲双 胍在子宫内膜癌合并糖尿病患者治疗的应用。 背景技术 [0002]子宫内膜癌(EC)是最常见的妇科恶性肿瘤之一， 其发病与雌激素的失衡和代谢紊 乱密切相关。 近年来 随着代谢性疾病发病率的增加， 子宫内膜癌患者的发病率在全球范围 内呈现明显上升化趋势。 越来越多的研究表明， 糖尿病是子宫内膜癌高危风险因素。 与非糖 尿病者相比， 糖尿病患者的子宫内膜癌发病风险增加2倍。 此外， 子宫内膜癌合并糖尿病的 患者， 其死亡率增加4 1％。 然而， 目前临床上针对子 宫内膜癌合并糖尿病的患者尚无标准化 治疗方案。 高血糖是糖尿病的主要临床特征， 也被认为是糖尿病与癌症之间关联的关键因 素。 因此， 控制血糖水平或干预高糖相关分子信号通路， 有 可能为子 宫内膜癌合并糖尿病的 患者的临床治疗提供新的思路。 [0003]二甲双胍是临床上最常见的控糖药物 之一。 近年来， 研究还发现它能抑制乳腺癌， 结肠癌和子 宫内膜癌细胞的生长， 其主要机制是通过作用于线 粒体呼吸链复合体I， 抑制氧 化磷酸化， 从而发挥抗肿瘤作用。 此外， 临床实践表明， 二甲双胍辅助治疗有助于逆转子宫 内膜非典型增生， 降低肿瘤增殖标志物的表达， 提高了子宫内膜癌患者总体生存率。 然而， 有研究表明， 在高糖条件下， 二甲双胍对子 宫内膜癌细胞生长的抑制作用有所降低， 这表明 高血糖导致了子 宫内膜癌细胞对二甲双 胍产生抗性。 文 献研究表明， 由于Warburg效应的存 在， 肿瘤细胞的糖代谢方式主要包含氧化磷酸化和糖酵解， 但是以后者占主导。 然而， 高糖 条件下肿瘤细胞对二甲双胍的抵抗机制可能与高糖条件下肿瘤细胞 的代谢方式向糖酵解 转变增加有关。 发明内容 [0004]本发明一个目的是提供P DK1蛋白的用途。 [0005]本发明提供了PDK1蛋白作为靶点在开发、 筛选和/或制备治疗或辅助治疗子宫内 膜癌的试剂中的应用。 [0006]或， 本发明提供了PDK1蛋白作为靶点在开发、 筛选和/或制备治疗或辅助治疗子宫 内膜癌合并糖尿病的试剂中的应用。 [0007]本发明另一个目的是提供抑制或者干扰P DK1蛋白表达的物质的用途。 [0008]本发明提供了抑制或者干扰PDK1蛋白表达 的物质在如下至少一种 或制备具有如 下至少一种功能的产品中的应用： [0009]1)治疗或辅助治疗子宫内膜癌； [0010]2)治疗或辅助治疗子宫内膜癌合并糖尿病； [0011]3)治疗或辅助治疗由子宫内膜癌细胞的增殖和/或侵 袭力引发的疾病；说　明　书 1/23 页 3 CN 115282282 A 3