(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111181312.3 (22)申请日 2021.10.1 1 (71)申请人 中山大学肿瘤防治中心 地址 510060 广东省广州市越秀区东 风东 路651号 申请人 中山大学附属肿瘤医院 　 中山大学肿瘤研究所 (72)发明人 王凤伟　谢丹　凌晗　曹静桦　 林晋隆　蔡木炎　项志成　 (74)专利代理 机构 北京汇知杰知识产权代理有 限公司 1 1587 代理人 杨巍　柴春玲 (51)Int.Cl. C07K 7/06(2006.01) C07K 7/08(2006.01)C07K 14/00(2006.01) C07K 19/00(2006.01) A61K 38/08(2019.01) A61K 38/10(2006.01) A61K 38/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 靶向人APC蛋白的多肽及其在制备药物中的 应用 (57)摘要 本发明涉及生物医药领域， 更具体地， 本发 明涉及靶向人APC蛋白的多肽及其在制备治疗结 直肠癌的药物中的应用。 人APC蛋白的多肽片段 可以靶向抑制截断型APC蛋白的出核， 因此所述 多肽可以抑制结直肠癌细胞的成瘤性和增殖能 力， 从而用于制备和开发治疗结直肠癌和/或家 族性腺瘤性息肉病的药物。 权利要求书1页 说明书9页 序列表12页 附图2页 CN 113956327 A 2022.01.21 CN 113956327 A 1.一种靶向人APC蛋白的多肽， 所述多肽包含SEQ  ID NO： 1所示的人APC蛋白第68 ‑74位 的氨基酸序列(SEQ  ID NO： 7)并且其余氨基酸在存在的情况下与人APC蛋白的氨基酸序列 完全匹配， 所述多肽由7 ‑25个氨基酸组成， 优选由10 ‑25个氨基酸组成， 更优选由12 ‑23个氨 基酸组成。 2.根据权利要求1所述的靶向人APC蛋白的多肽， 所述多肽由SEQ  ID NO： 2所示的氨基 酸序列组成。 3.一种融合多肽， 所述多肽包含权利要求1或2所述的靶向人APC蛋白的多肽， 以及跨膜 肽， 例如SEQ  ID NO： 3所示的跨膜肽。 4.一种药物组合物， 所述药物组合物包 含： (1)权利要求1或2所述的靶向人APC蛋白的多肽、 或者权利要求3所述的融合多肽， 以及 (2)药学上可接受的载体。 5.权利要求1或2所述的靶向人APC蛋白的多肽、 或者权利要求3所述的融合多肽在制备 用于治疗结直肠癌、 直结肠癌转移和/或家族性腺瘤性息肉病的药物中的用途， 其中， 所述 结直肠癌、 直结肠癌转移和/或家族性腺瘤性息肉病中存在有APC基因突变。 6.根据权利要求5所述的用途， 其中， 所述药物为注射制剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113956327 A 2靶向人APC 蛋白的多肽及其在制备 药物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药领域， 更具体地， 本发明涉及靶向人APC蛋白的多肽及其在制 备治疗结直肠癌和家族性腺瘤性息肉病的药物中的应用。 背景技术 [0002]结直肠癌(colorectal  carcinoma,CRC)是人类常见的恶性肿瘤， 亦是我国最常见 的恶性肿瘤之一， 其死亡率位居 前列。 根据国家癌症中心公布的最新数据， 2015年我国新 发 的结直肠癌病例达38.76万人， 约占全部恶性肿瘤发病的9.87％； 而由结直肠癌导致的死亡 病例达18.71万人， 约占全部恶性肿瘤死 亡的8％， 造成了严重的社会负担 。 [0003]结直肠癌主要分为散发性和家族性两种， 绝大部分结直肠癌为散发性结直肠癌。 家族性腺瘤性息肉病(Familial  adenomatous  polyposis,FAP)约占全部结直肠癌的1％。 FAP发病率大概是每30,000人群中可有1人患 FAP。 典型的FAP主要临床表现为： 结肠及直肠 遍布数目超过100个以上的腺瘤性息肉和微腺瘤。 约90％的FAP患者在30岁前可见息肉， 且 随着息肉体积和数量的增长导致大部分患者产生血便、 排便习惯改变、 腹痛及消瘦等症状。 如不及早进行手术干预， FAP发展为结直肠癌的概 率为100％， 癌变的平均年龄为 40岁。 [0004]由于结直肠癌发病隐匿， 早期诊断困难， 多数结直肠癌患者在初诊时已出现淋巴 转移或远处器官转移， 是造成死亡 的最主要原因之一。 对于不可手术切除的晚期及 复发性 结直肠癌， 以氟尿嘧啶+铂类为基础的化疗仍是主要的姑息治疗手段， 且有效率低。 近年来， 虽然西妥昔单抗、 贝伐单抗、 曲妥珠单抗、 阿帕替尼等靶向药物及免疫治疗在一定程度上提 高了结直肠癌患者的生存预后， 但仅有少部 分患者获益。 因此， 亟需探索新的治疗策略和靶 点让更多患者收益。 [0005]众所周知， 结直肠癌的发生发展是一个多分子异常、 多阶段进展的复杂过程。 目前 已公认： APC(adenomatous  polyposis  coli)基因突变导致其蛋白功能异常或其表达异常 是结直肠癌 “腺瘤‑腺癌”恶性进展的关键引发步骤。 其中， APC基因的胚系 突变可导致FAP； 而体细胞性突变与8 0％以上的散发性结直肠腺瘤和结直肠癌的发生及预后有密切关系。 并 且APC基因研究早期阶段发现的小鼠动物模 型同样确证了AP C基因突变在FAP和结直肠癌发 病和进展中的驱动作用。 [0006]APC基因定位在5号染色体的q21 ‑22区段， 编码 蛋白含有2843个氨基酸， 蛋白质分 子量达311.8KD并含有多个结构域。 APC蛋白的经典作用是Wnt信号转导通路中的关键负性 调节因子。 其与轴蛋白(Axin)、 GSK3β 等组成复合物结合并抑制β ‑连环蛋白( β ‑catenin)的 稳定性。 95％AP C的突变是导致其翻译提前终止， 表达截断型APC蛋白的无义突变。 这种截断 型蛋白没有β ‑连环蛋白和轴蛋白的结合位点以及GSK3磷酸化位点， 导致细胞内β ‑连环蛋白 水平升高并促进肿瘤形成。 另外， AP C蛋白可通过与肌动蛋白及细胞黏附分子相关蛋白α ‑连 环蛋白及β ‑连环蛋白等结合直接调控细胞的运动、 黏附能力进而调节细胞的生长、 分化及 染色体稳定性。 [0007]多项研究发现， APC基因突变可导致细胞的黏附能力减弱并促进结直肠癌细胞转说　明　书 1/9 页 3 CN 113956327 A 3